托法替尼（Tofacinix）：全球首个JAK抑制剂治疗类风湿关节炎的权威指南与剂量建议

托法替尼说明书

通用名称：托法替尼

商品名称：Tofacinix

全部名称：托法替尼, 托法替布,tofacitinib,Tofacinix,Tofanib,Tofaxen

托法替尼适应症：

Tofacinix适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。

使用限制：不建议将Tofacinix与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。

托法替尼规格：5mg(以Tofacitinib计)

托法替尼用法用量：

类风湿关节炎

Tofacinix可与甲氨蝶呤或其他非生物DMARD药物联合使用。Tofacinix的推荐剂量为5mg，每天两次。口服给药，有无进食皆可。

因严重感染和血细胞减少进行剂量调整

不建议在淋巴细胞绝对计数低于500 细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数(ANC) 低于 1000 细胞/mm3 或血红蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中开始Tofacinix用药。

出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议调整剂量或中断治疗[见注意事项和不良反应]

如果患者发生严重感染，应该避免Tofacinix给药，直至感染得到控制。

因药物相互作用进行剂量调整

在下列患者中：

同时接受细胞色素 P450 3A4(CYP3A4)的强效抑制剂(如酮康唑)治疗， 或者接受一种或多种可同时导致CYP3A4 中等抑制和CYP2C19 强效抑制的合并用药(如氟康唑)，Tofacinix的推荐剂量应为 5 mg，每天一次。

Tofacinix与强效 CYP3A4 诱导剂(如利福平)合并用药可能导致临床缓解作用丧失或下降。不建议强效 CYP3A4 诱导剂与Tofacinix合并用药。

对肾或肝功能损伤患者进行剂量调整

在下列患者中：

中度或重度肾功能不全，或者中度肝功能损伤，Tofacinix的推荐剂量应为 5 mg，每天一次。 不建议重度肝功能损伤患者使用Tofacinix。

托法替尼禁忌：无

托法替尼注意事项：

严重感染

在接受Tofacinix治疗的类风湿关节炎患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。随Tofacinix报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染和憩室炎(见不良反应)。在机会性感染中，随Tofacinix报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒以及 BK 病毒。有些患者表现为播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。

也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染(例如，组织胞浆菌病、球孢子菌病和李氏杆菌病)。

避免在严重活动性感染患者，包括局部感染患者中开始Tofacinix用药。在以下患者中开始Tofacinix用药之前应该考虑治疗的风险和获益：

患有慢性或复发性感染

曾有结核病接触史

具有严重或机会性感染史

曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游

患有可能使其易于受感染的基础病症

使用Tofacinix治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应该中断Tofacinix给药。使用 Tofacinix 治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测;应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。

结核病

开始Tofacinix给药之前，应该对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。

在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行Tofacinix给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生， 以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。

应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。

在Tofacinix给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。

病毒再激活

在Tofacinix的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例(如带状疱疹)。尚未明确Tofacinix对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或 丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始Tofacinix治疗之前，应根据临床指导原则进行病 毒性肝炎筛查。在接受Tofacinix治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受Tofacinix 治疗的日本患者中风险似乎更高。

恶性肿瘤及淋巴增生性疾病

在患有获得成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)之外的某种已知恶性肿瘤的患者中开始治疗之前或者考虑在发生恶性肿瘤的患者中继续进行Tofacinix治疗时，要考虑Tofacinix治疗的风险和获益。在Tofacinix的临床研究中观察到了恶性肿瘤(见不良反应)。 在七项类风湿关节炎的临床对照研究中，前 12 个月药物暴露期间，在接受Tofacinix联用或不联用 DMARD 治疗的 3328 例患者中，诊断出了 11 例实体癌和 1 例淋巴瘤，相比之下，安慰剂联用或不联用 DMARD 治疗的 809 例患者中的实体癌和淋巴瘤病例均为 0。在使用Tofacinix治疗类风湿关节炎患者的长期扩展研究中也观察到了淋巴瘤和实体癌。

2 期 B 阶段，在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在 218 例使用Tofacinix治疗的患者中观察到 5 例(2.3%)EB 病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而 111 例环孢霉素治疗组患者中为 0 例。

非黑色素瘤皮肤癌

在接受Tofacinix治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。

胃肠道穿孔

在类风湿关节炎患者中进行的Tofacinix临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件，但 JAK抑制作用在这些事件中所起的作用不明。

胃肠道穿孔风险可能增加的患者(例如，具有憩室炎病史的患者)应该慎用Tofacinix。应该对新发腹部症状的患者及时进行评价，以便及早识别胃肠道穿孔(见不良反应)。

实验室检查异常

淋巴细胞异常

在12个月的治疗期间，在药物暴露一个月时，出现Tofacinix治疗相关性初始淋巴细胞增多，随后逐渐下降，平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低 10%。淋巴细胞计数低于500 细胞/mm3 时引起严重感染的发生率增加。

避免在淋巴细胞计数低(即低于 500 细胞/mm3)的患者中开始Tofacinix治疗。在发生确定性淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm3 的患者中，不建议使用Tofacinix治疗。

在基线时以及之后每 3 个月对淋巴细胞计数监测一次。基于淋巴细胞计数建议的剂量调整参见用法用量。

中性粒细胞减少症

与安慰剂相比，Tofacinix治疗与中性粒细胞减少症(低于 2000 细胞/mm3)的发生率增加有关。

避免在中性粒细胞计数低(即 ANC 低于 1000 细胞/mm3)的患者中开始Tofacinix治疗。对于出现 ANC 持续处于 500-1000 细胞/mm3 的患者，中断Tofacinix给药直至 ANC 大于或等于 1000 细胞/mm3。在出现 ANC 小于 500 细胞/mm3 的患者中，不推荐使用Tofacinix治疗。在基线时以及治疗 4-8 周后监测中性粒细胞计数，此后每 3 个月监测一次。基于 ANC 结果建议的剂量调整参见用法用量。

贫血

避免在血红蛋白水平低(即低于 9 g/dL)的患者中开始Tofacinix治疗。在治疗时出现 血红蛋白水平低于 8 g/dL 或血红蛋白水平降幅大于 2g/dL 的患者中，应该中断Tofacinix治疗。

在基线时以及治疗 4-8 周后监测血红蛋白，此后每 3 个月监测一次。基于血红蛋白结果建议的剂量调整参见用法用量。

肝酶升高

与安慰剂组相比，Tofacinix治疗与肝酶升高的发生率上升有关。这些异常大多数出现于使用 DMARD(主要是甲氨蝶呤)做背景治疗的研究项目中。

建议对肝功能检查项目进行常规监测，迅速调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果怀疑出现药物性肝损伤，则应中断Tofacinix给药直至排除此诊断结果。

血脂升高

Tofacinix治疗与血脂参数的升高有关，包括总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇 和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。一般在 6 周内观察到最大影响。这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。

应该在开始Tofacinix治疗约 4-8 周后进行血脂参数的评估。根据临床指导原则对患者进行高脂血症管理。

疫苗接种

没有可用的关于接受Tofacinix治疗的患者接种疫苗后的应答或活疫苗感染的二次传播方面的数据。避免活疫苗接种与Tofacinix给药同时进行。

在开始Tofacinix治疗之前，要依照现行的免疫指导原则对免疫法进行更新。

糖尿病患者用药

由于糖尿病患者人群中的感染发生率通常较高，因此治疗糖尿病患者时应谨慎。

肝功能损伤

与接受Tofacinix治疗的肝功能正常患者相比，接受Tofacinix治疗的中度肝功能损伤患 者的Tofacinix浓度更高。较高的血药浓度可能会增加某些不良反应的风险，因此在中度肝 功能损伤的患者中，Tofacinix的推荐剂量为 5 mg，每天一次[见用法用量]。尚未在重度肝功能损伤患者中对Tofacinix进行研究，因此不建议重度肝功能损伤患者使用Tofacinix。轻 度肝功能损伤患者不需调整剂量。尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学检查结果呈阳性的患者中研究Tofacinix的安全性和有效性。

肾功能损伤

与接受Tofacinix治疗的肾功能正常患者相比，接受Tofacinix治疗的中度和重度肾功能 损伤患者的Tofacinix血药浓度更高;因此在中度和重度肾功能损伤的患者中，Tofacinix的 推荐剂量为 5 mg，每天一次[见用法用量]。在临床试验中，没有在基线肌酐清除率值小于 40 mL/分钟的类风湿关节炎患者中对Tofacinix进行评价(使用 Cockroft-Gault 公式估算)。轻度肾功能损伤患者不需调整剂量。

托法替尼孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇

致畸作用：

C类妊娠。未在孕妇中展开充分且对照良好的研究。只有在可以证明潜在获益大于对胎儿的潜在风险的情况下，才可以在怀孕期间使用Tofacinix。在分别给予人最大推荐剂量 (MRHD)146 倍和 13 倍的大鼠和家兔中，Tofacinix显示出致胎儿死亡和致畸的作用。在大鼠胚胎 - 胎仔发育研究中，Tofacinix在约 146 倍 MRHD(在口服剂量为 100mg/kg/天的 AUC 基础上)的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部和软组织分别畸形，全身水肿和室间隔膜部缺损以及骨骼畸形或变异(颈椎弓缺失;股骨、腓骨、肱 骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲;胸骨裂;肋骨缺失;股骨畸形;肋骨支;融合肋骨; 融合胸骨节;半中心胸椎椎体)。此外，着床后失胎情况增加，包括早期和晚期再吸收， 从而导致活胎数目减少。平均胎儿体重下降。在约 58 倍 MRHD 的暴露水平上没有在大鼠中观察到发育毒性(在口服剂量为 30 mg/kg/天的 AUC 基础上)。在家兔胚胎 - 胎仔发育研究中，Tofacinix在约 13 倍 MRHD(在口服剂量为 30 mg/kg/天的 AUC 基础上)的药物暴露水平具有致畸作用，没有母体毒性体征。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部 缺损、颅/骨骼畸形(小口，小眼球)、中线和尾部缺陷。此外，与晚期再吸收有关的着床 后失胎情况增加。药物暴露水平约为 3 倍 MRHD(在口服剂量为 10 mg/kg/天的 AUC 基础上)时，未在家兔中观察到发育毒性。

非致畸作用：

在围产期和出生后大鼠的研究中，在大约 73 倍MRHD 的暴露水平(在口服剂量为 50mg/kg/天的 AUC 基础上)，每窝活仔数减少，出生后生存期缩短以及幼仔体重下降。在约17 倍 MRHD(在口服剂量为 10 mg/ kg /天的 AUC 基础上)的药物暴露水平对行为和学习方面的评估结果、F1 代大鼠性成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎儿的能力没有影响。

哺乳期妇女

在哺乳期大鼠的乳汁中有Tofacinix分泌。尚未明了Tofacinix是否可以排泄到人乳中。因为许多药物都可以排泄到人乳中并且Tofacinix有可能引起哺乳期婴儿发生严重不良反应，所以应该决定是停止哺乳还是停止用药，要考虑药物对母亲的重要性。

托法替尼儿童用药：Tofacinix在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。

托法替尼老年用药：

在参加全球五项临床研究的 3315 例患者中，总计有 505 例类风湿关节炎患者为 65 岁及以上，包括 71 例 75 岁以上的患者。Tofacinix治疗组 65 岁及以上的受试者中，严重感染的发生率高于 65 岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高，故用于老年人的治疗时应谨慎。

托法替尼药物相互作用：

强效 CYP3A4 抑制剂

Tofacinix与细胞色素P450(CYP)3A4 强效抑制剂(如酮康唑)合用时Tofacinix暴露量增加(见用法用量)。

中效 CYP3A4 和强效 CYP2C19 抑制剂

Tofacinix与可导致中效CYP3A4 抑制作用且强效CYP2C19 抑制作用的药物合用时(如氟康唑)Tofacinix暴露量增加(见用法用量)。

强效 CYP3A4 诱导剂

Tofacinix与强效CYP 3A4 诱导剂(如利福平)合用时，Tofacinix暴露量下降(见用法用量)。

免疫抑制剂

Tofacinix与强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤，他克莫司，环孢霉素)合用时，具有增加免疫抑制作用的风险。尚未在类风湿关节炎中研究多剂量Tofacinix与强效免疫抑制剂的合 并用药情况。不建议Tofacinix与生物性 DMARD 或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。

托法替尼药物过量：

人类急性药物过量情况下的症状、体征和实验室检查结果没有Tofacinix药物过量的经验。

药物过量的处理或管理

在健康志愿者中，剂量最高达 100 mg 且包括 100 mg 的单剂量给药的药代动力学数据表明，超过 95%的给药剂量预期在 24 小时之内被消除。

没有针对Tofacinix过量的专用解毒剂。在药物过量的情况下，建议监测患者体征和不良反应症状。发生不良反应的患者应该接受适当治疗。

托法替尼贮藏：贮存在阴凉干燥处, 不超过 30°C 。避光保护，避免儿童接触。

托法替尼包装：铝膜条状泡罩包装。 30 片/盒

托法替尼有效期：24 个月