恩考芬尼（Encorafenib）全面指南：Braftovi用药信息、副作用、贮藏与治疗黑色素瘤效果

恩考芬尼（Encorafenib）说明书
通用名：恩考芬尼
商品名称：Braftovi
全部名称：恩考芬尼，康奈非尼，Encorafenib，Braftovi

适应症：
恩考芬尼是一种激酶抑制剂，与比美替尼联合用于治疗患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

用法用量：
恩考芬尼的推荐剂量，450 mg，每天1次。与比美替尼联用，（比美替尼推荐45 mg,每天2次，间隔12h），是否在进食时服药均可。

禁忌：无。

注意事项：
皮肤毒性：接受恩考芬尼单药约20%的患者发生了3级或4级皮肤毒性，相比之下，恩考芬尼和比美替尼联合用药的患者2%发生了3级或4级皮肤毒性。
胃肠毒性：恩考芬尼具有中等的催吐潜能；建议使用止吐药来预防恶心和呕吐。
出血：当与其他药物联合使用时，可能发生出血，包括≥3级事件。黑色素瘤患者最常见的出血事件是胃肠道疾病，包括直肠出血、便血和痔疮出血。还报告了致命的颅内出血（在新的或进行性脑转移的情况下）。在转移性结直肠癌的研究中，鼻出血、便血和直肠出血是最常见的；致命的胃肠道出血也有报道（很少）。可能需要根据出血的严重程度中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。
恶性肿瘤：新的原发性恶性肿瘤（皮肤性和非皮肤性）已经在使用BRAF抑制剂治疗的患者中观察到，使用恩考芬尼也可能会发生。在接受恩考芬尼联合用药治疗时，会发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），包括角化棘皮瘤（KA），以及基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤。在黑色素瘤患者中，首次肤鳞状细胞癌（cuSCC）、角化棘皮瘤（KA）发作的中位时间约为6个月（范围：1至9个月）。在接受恩考芬尼单药治疗的患者中也观察到肤鳞状细胞癌（cuSCC）、角化棘皮瘤（KA）、基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤。应在开始治疗前、治疗期间每2个月和停药后6个月进行皮肤科评估。可疑的皮肤病变可以通过切除和皮肤病理学评估来处理；新的原发性皮肤恶性肿瘤不建议进行剂量调整。由于其作用机制（通过突变或其他机制激活RAS），使用恩考芬尼可能导致其他非皮肤恶性肿瘤；监测非皮肤恶性肿瘤的体征/症状。停止使用恩考芬尼治疗RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤。
眼部毒性：恩考芬尼和比美替尼联合使用会发生葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。在每次就诊时监测眼部毒性；定期进行眼科评估检查是否有新的或恶化的视觉障碍（并跟踪新的或持续的眼科检查结果）。可能需要根据毒性的严重程度中断治疗、减少剂量或永久中断治疗。
QT延长：恩考芬尼与剂量依赖性QTc间期延长有关。在一项临床试验中，当与比美替尼联合使用时，QTcF延长至>500毫秒（罕见）。监测有QTc延长或有QTc延长危险的患者，包括已知的长时间QT综合征、临床明显的心律失常、严重或不受控制的心力衰竭，或同时使用与QT延长相关联的药物。治疗开始前纠正低钾或低镁血症。根据毒性的严重程度，QT延长可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断。
联合治疗：与比美替尼或西妥昔单抗联合使用时，可能会产生其他毒性。在转移性黑色素瘤治疗中，如果停用或永久停用比美替尼治疗，恩考芬尼的剂量也应减少。在转移性结直肠癌中，如果西妥昔单抗停药，恩考芬尼也应停药。
药物与药物相互作用：可能存在潜在的显著相互作用，需要剂量或频率调整、额外监测或选择替代疗法。
胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议女性具有胎儿潜在风险的生育潜力，并使用有效的非激素避孕方法。

贮藏：
储存于20°C至25°C（68°F至77°F）；允许偏移至15°C至30°C（59°F至86°F）。
在原瓶中分发；不要去除干燥剂。
防潮。

作用机制：
恩考芬尼是一种激酶抑制剂，针对BRAF V600E，以及野生型BRAF和CRAF体外无细胞检测，ic值分别为0.35、0.47和0.3 nM。50 BRAF基因突变，如BRAF V600E，可导致组成性激活的BRAF激酶，可能刺激肿瘤细胞生长。恩考芬尼也能够绑定到其他体外激酶，包括JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2MEK4, STK36和大幅减少配体结合这些激酶在临床可行的浓度(≤0.9µM)。
恩考芬尼抑制表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞株的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。
恩考芬尼和比美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，恩考芬尼和比美替尼的联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强，在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。此外，与单独用药相比，康奈非尼和比美替尼联合用药延迟了BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。

安全与疗效：
COLUMBUS是一项随机，主动控制，开放标签，多中心试验。试验主要评估了比美替尼联合恩考芬尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的疗效。结果显示，贝美替尼与恩考芬尼联合治疗组与维莫非尼组中位无进展生存期（mPFS）对比为14.9个月 VS 7.3个月，联合组将PFS提高了两倍还要多；客观缓解率（ORR）为63% VS 40%；缓解持续时间（DOR）为16.6个月 VS 12.3个月。