索拉非尼2022年最新说明书介绍

商品名称多吉美

通用名称甲苯磺酸索拉非尼片

主要成份本品主要成分为甲苯磺酸索拉非尼。

适应症本品用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

不良反应1.骨髓抑制为剂量限制性毒性，可致白细胞和血小板减少，停药后1～2周可恢复；
2.有时出现胃肠道反应，尚有致睾丸萎缩和致畸胎的报道；
3.偶有中枢神经系统症状和脱发，亦有本药引起药物性发热的报道，重复给药时可再出现。

禁忌对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用.

注意事项1.尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，因此须在有本品使用经验的医生指导下使用。
2.皮肤毒性：手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足综合征通常多为NCICTC(国际肿瘤通用毒性标准)1到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重且反应持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。严重手足综合征应永久停药。
3.高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。药物相关的高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应常规监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。
4.出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。
5.华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或凝血时间国际标准化比值(INR)升高。对合用华法林的患者应常规监测凝血时间、INR值并注意临床出血迹象。
6.伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行专门的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。
7.心肌缺血和/或心肌梗死：在试验1中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率(2.9%)高于安慰剂组(0.4%)。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组该实验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或长期终止索拉非尼的治疗。
8.肝损：没有肝损Child Pugh C级的患者的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。 药物-药物相互作用：建议索拉非尼和通过UGITAI途径代谢的药物(如伊立替康)联用时应予注意。
9.对驾驶和机器操作的影响：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。

儿童用药尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性有效性资料。

老人用药不需根据患者的年龄（65岁以上）调整剂量。

药物相互作用1.CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂影响索拉非尼药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂(如利福平、贯叶连翘(或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草)、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松)可能加快索拉非尼的代谢，因此降低索拉非尼的药物浓度。
2.CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日1次连续7天，并合用索拉非尼单剂量50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼和CYP3A4抑制剂之间不可能存在药物代谢的相互作用。
3.CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。
4.CYP异构体选择性底物：对于这些细胞色素P450同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导物。
5.和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行联用，包括吉西他滨，奥沙利铂，阿毒素和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。索拉非尼和阿毒素联用时可引起肝癌患者体内阿毒素的平均AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，伊立替康活性代谢产物SN-38（通过UGTIA1酶代谢）的AUC升高67%-120%，伊立替康的AUC值升高26-42%。与此相关的临床意义尚未知。

药物过量尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。
索拉非尼的最高剂量为0.8g，每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。
如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。

药物毒理1.药理作用
(1)索拉非尼是多种激酶抑制剂，在体外可抑制肿瘤细胞增殖。
(2)索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖，包括小鼠肾细胞肾癌、RENCA模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型，并抑制肿瘤血管生成。
2.毒理研究:致癌性，致突变性，生育力损害
(1)通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。
(2)重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。
(3)幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（200mg/m2/天）和牙质成分的改变（600mg/m2/天）。在成年犬未发现类似情况。
(4)以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames试验）结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量0.34%）。
3.未进行索拉非尼的致癌性试验。
4.未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。
5.大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产机率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m2/天、36mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

药代动力学尚缺乏中国人群的药代研究数据，以下均为来自外国人体药代动力学研究数据。
与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38-49%。
索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。
给药7天后，索拉非尼血液浓度达到稳态，平均血液浓度峰谷比小于2。
1.吸收分布
(1)索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高脂饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。
(2)当口服剂量超过400mg，每日2次时，平均Cmax和AUC的升高不成线性关系。
(3)在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5％。
2.代谢和清除
索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有UGTIA9介导的糖苷酸代谢。
3.酶抑制性体外试验
人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些药物（这些酶的底物）的血药浓度。索拉非尼通过UGTIAI和UGTIA9通路抑制糖苷酸代谢。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UGTIAI和UGTIA9的代谢底物的暴露浓度。
体外试验显示索拉非尼抑制CYP 2B6和CYP 2C8，Ki值分别是6和1-2μM。当和索拉非尼同时用药时，CYP 2B6和CYP 2C8的全身暴露量升高。
4.CY2C9底物
人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C9，其Ki值为1-8μM。通过患者（索拉非尼组合安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。
5.特殊人群的药代动力学
(1)老年人（65岁以上）、性别
人口数据资料显示不需根据患者的年龄或性别调整剂量。
(2)儿童患者
尚无儿童患者的药代动力学数据。
(3)肝损害患者
索拉非尼主要由肝脏清除。
轻度（Child-Pugh A，N=14）到中度（Child-Pugh B，N=8）肝损害患者的药物暴露与无肝功能损害患者的暴露范围一致。暴露量位于无肝损害患者的变化范围内。重度肝损害患者（Chind-Pugh C）应用索拉非尼的药代动力学研究尚未进行。
(4)肾损害患者
对于正常肾功能（N=71），轻度肾功能损害（CrCl>50-80mL/min，N=24）或中度肾功能损害(CrCl 30-50mL/min，N=4)未观察到索拉非尼(0.4g，每日2次)稳态AUC和肾功能之间的关系。重度肾功能损害(CrCl<30mL/min〕或进行透析的患者应用索拉非尼药代动力学研究尚未进行。
(5)人种
一个在日本人中进行的小样本的药代动力学试验(N=6)中，受试者接受索拉非尼0.4g，每日2次给药，将该试验中有限的数据与高加索人I期药代动力学试验综合相比(N=25)，索拉非尼在日本人中的系统暴露量较低。鉴于索拉非尼的药代动力学参数在日本患者间存在中度至高度个体差异，该发现的临床意义尚不明确。

贮藏低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。

执行标准进口药品注册标准JX20060053