司帕生坦（Sparsentan）说明书：原发性IgA肾病治疗的剂量、作用机制与副作用详解

       什么是司帕生坦（sparsentan）？

      司帕生坦是一种内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂。

       司帕生坦（sparsentan）用途？

       斯帕生坦适用于减少有疾病快速进展风险的原发性免疫球蛋白 A 肾病 （IgAN） 成人的蛋白尿，通常尿蛋白肌酐比值 （UPCR） ≥1.5 g/g。

       该适应症在基于减少蛋白尿的加速批准下获得批准。尚未确定司帕生坦是否会减缓IgAN患者的肾功能下降。该适应症的持续批准可能取决于验证性临床试验中对临床益处的验证和描述。

       司帕生坦（sparsentan）剂量和给药？

       司帕生坦有以下剂型和强度：片剂：200毫克和400毫克

       成年人剂量和给药

       1、在开始使用稀疏坦治疗之前，应停止使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （RAAS） 抑制剂、内皮素受体拮抗剂 （ERA） 和阿利吉仑。

       2、仅在测量转氨酶水平和总胆红素后才开始治疗。转氨酶升高（>3 倍 ULN）患者避免开始治疗。

       3、对于只有在确认妊娠试验阴性后才能怀孕的患者，应开始治疗。

       4、开始用 200 mg 口服的司帕生坦治疗，每日一次。14天后，根据耐受情况，增加至推荐剂量400毫克，每日一次。中断后恢复使用司帕生坦治疗时，考虑滴定斯稀坦，从 200 mg 开始，每日一次。14天后，增加至推荐剂量400毫克，每日一次。

       5、指导患者在早餐或晚餐前用水吞服整个片剂。

       6、有关转氨酶浓度升高的患者的剂量调整和监测指南以及特定的药物相互作用，请参阅完整的处方信息。

       司帕生坦（sparsentan）作用机制

      司帕生坦是一种单分子，具有内皮素A型受体（ET一个R）和血管紧张素 II 型 1 受体 （AT1斯帕森坦对两种ET都具有高亲和力。一个R （Ki= 12.8 nM） 和 AT1R（Ki=0.36nM），并且这些受体对内皮素B型和血管紧张素II亚型500受体的选择性大于2倍。内皮素-1 和血管紧张素 II 被认为通过 ET 有助于 IgAN 的发病机制一个R 和 AT1R，分别。

       司帕生坦（sparsentan）半衰期

       斯帕生坦在稳态下的半衰期估计为 9.6 小时。

       司帕生坦（sparsentan）注意事项

       禁忌：怀孕。与血管紧张素受体阻滞剂 （ARB）、内皮素受体拮抗剂或阿利吉仑同时使用。

       警告/注意事项

       1、肝

       在多达 3.2% 的稀疏治疗患者中观察到 ALT 或 AST 升高至少 5 倍的 ULN，包括确诊为再次激发的病例。虽然在临床试验中未观察到稀疏治疗患者的胆红素>2x ULN同时升高或肝衰竭病例，但一些内皮素受体拮抗剂已引起转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。为降低潜在严重肝毒性的风险，在开始治疗前测量血清转氨酶水平和总胆红素，前 12 个月每月一次，治疗期间每 3 个月一次。

       建议有提示肝毒性症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲乏、厌食、黄疸、尿色深、发热或瘙痒）的患者立即停止使用司帕生坦治疗并就医。如果在治疗期间的任何时候转氨酶水平异常，应中断司帕生坦并按照建议进行监测。

      仅当肝酶水平和胆红素恢复到治疗前值且未出现肝毒性临床症状的患者时，才考虑重新开始使用司帕生坦。

       对于转氨酶升高的患者>，避免在开始用药前开始使用司帕生坦，因为这些患者的肝毒性监测可能更加困难，并且这些患者发生严重肝毒性的风险可能增加。

       2、胚胎-胎儿毒性

       根据动物生殖研究的数据，司帕生坦在给予孕妇时会引起胎儿伤害，并且在怀孕期间是禁忌的。告知可能怀孕的患者对胎儿的潜在风险。在开始稀疏坦治疗前、治疗期间每月和停止治疗后 1 个月进行妊娠试验。建议可能怀孕的患者在开始治疗前、治疗期间以及停止使用稀疏坦治疗后 1 个月内使用有效的避孕措施。

       3、雷姆斯计划

       对于所有患者，由于存在肝毒性和胚胎 - 胎儿毒性的风险，司帕生坦只能通过称为FILSPARI REMS的REMS下的受限计划获得。

       FILSPARI REMS的重要要求包括：处方者必须通过注册和完成培训获得FILSPARI REMS认证。所有患者在开始治疗之前必须参加FILSPARI REMS并遵守监测要求。

      分配司帕生坦的药房必须获得FILSPARI REMS认证，并且只能向有权接受稀疏坦的患者分配。

       4、低血压症

       在接受ARB和内皮素受体拮抗剂（ERA）治疗的患者中观察到低血压，并且在稀疏坦的临床研究中观察到。在PROTECT试验中，与厄贝沙坦相比，使用斯帕生坦治疗的患者发生低血压相关不良事件的发生率更高，有些严重，包括头晕。

       对于有低血压风险的患者，应考虑停用或调整其他抗高血压药物，并保持适当的容量状态。

       如果出现低血压，尽管消除了或减少了其他抗高血压药物，请考虑减少剂量或中断稀疏坦的剂量。短暂性低血压反应不是进一步给药稀疏坦的禁忌证，一旦血压稳定，即可给予稀疏坦。

       5、急性肾损伤

       定期监测肾功能。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起急性肾损伤。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，肾动脉狭窄、慢性肾脏疾病、重度充血性心力衰竭或血容量不足的患者）在服用稀疏坦后可能发生急性肾损伤的风险特别高。对于使用稀疏坦时肾功能出现临床显著下降的患者，考虑暂停或停止治疗。

       6、高钾血症

       定期监测血清钾并适当治疗。晚期肾病患者或同时服用增钾药物（例如补钾剂、保钾利尿剂）或使用含钾盐替代品的患者发生高钾血症的风险增加。可能需要减少剂量或停用司帕生坦。

       7、液体潴留

       内皮素受体拮抗剂可能发生体液潴留，并且在稀疏坦的临床研究中已观察到。斯帕生坦尚未在心力衰竭患者中进行评估。

       如果出现临床上显着的液体潴留，应评估患者以确定病因以及是否需要开始或调整利尿剂治疗剂量，然后考虑调整稀疏坦的剂量。

      司帕生坦（sparsentan）副作用

       除了其所需的效果外，药物还可能引起一些不良影响。虽然并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生，可能需要医疗护理。

        如果出现以下任何副作用，请立即咨询您的医生：面部、手臂、手、小腿或脚部腹胀或肿胀；视力；发冷；混乱；突然从躺着或坐着的姿势站起来时头晕、昏厥或头晕；心律不齐；恶心或呕吐；紧张；手、脚或嘴唇麻木或刺痛；皮肤苍白；体重快速增加；出汗；手或脚刺痛；呼吸困难；异常出血或瘀伤；异常疲倦或虚弱；体重异常增加或减轻；腿部无力或沉重。

       不太常见：搅拌；昏迷；尿量减少；抑郁症；头痛；敌意；兴奋性；嗜 睡；肌肉抽搐；昏迷；面部、脚踝或手部肿胀

      发病率未知：尿色深；食欲不振；胃痛，严重；眼睛或皮肤发黄

      未列出的其他副作用也可能发生在一些患者中。如果您发现任何其他影响，请咨询您的医疗保健专业人员。