赛利替尼详细信息
所有名称：Selitrectinib 赛利替尼 (LOXO-195) （BAY 2731954）
LOXO-195在体外能有效地抑制不同的活化TRK激酶。在浓度为1 μM时，LOXO-195对目标靶点的选择性比对98%其他检测激酶(库中包含228种激酶)高1000倍以上。在包含TRK融合的KM12、CUTO-3和O-91细胞系中，LOXO-195能有效地抑制其细胞增殖(IC50 ≤ 5 nmol/L)。而在不包含TRK融合的84种细胞系中，浓度即使高达10 μM的LOXO-195对细胞生长也没有抑制作用
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药品简介
中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，拜耳（Bayer）公司以化学药品第1类提交的selitrectinib口服混悬液用粉末临床试验申请获得默示许可，拟开发用于NTRK融合的成人和儿童肿瘤。公开资料显示，selitrectinib是来自Loxo Oncology的“不限癌种”候选药物LOXO-195，能够抑制已经对已有TRK抑制剂产生抗性的TRK蛋白的活性，拜耳在Loxo公司被礼来（Eli Lilly and Company）收购之后获得了该产品独家研发权益。
原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合肿瘤中，NTRK基因与无关基因融合，导致变异的TRK蛋白产生。变异的TRK或者TRK融合蛋白持续激活，从而引发永久的信号级联反应。这些蛋白在TRK融合癌患者中是驱动肿瘤增长和转移的主要因素。TRK融合癌不局限于特定细胞或组织种类，它可以出现在身体任何部位。出现NTRK基因融合的肿瘤类型包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等等。癌症患者需要接受特定基于下一代测序或者免疫组化的检测来确认是否携带TRK融合癌。
Selitrectinib是Loxo Oncology公司开发的新一代TRK抑制剂。此前，这款“广谱”抗癌药已经在治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者方面显示出优异的疗效，并且它还能够治疗对口服TRK抑制剂Vitrakvi产生抗性的实体瘤患者。
根据selitrectinib在早期临床试验中展现的结果，在20名已经接受过一种TRK抑制剂治疗，并且对它产生抗性的实体瘤患者中，候选药获得了45%的客观缓解率（ORR）。这一研究虽然还处于早期临床阶段，但是它表明selitrectinib可能帮助解决那些对已有TRK抑制剂产生抗性的实体瘤患者的未竟医疗需求。
根据clinicaltrials.gov网站，目前该产品正在儿童和成人癌症患者中进行一项包括剂量递增和扩展的1期试验与2期试验两个部分的研究。
祝贺拜耳selitrectinib在中国获批临床，希望该产品后续临床开发进展顺利，早日为癌症患者带来创新疗法
赛利替尼详细说明书
LOXO-195在体外能有效地抑制不同的活化TRK激酶。在浓度为1 μM时，LOXO-195对目标靶点的选择性比对98%其他检测激酶(库中包含228种激酶)高1000倍以上。在包含TRK融合的KM12、CUTO-3和O-91细胞系中，LOXO-195能有效地抑制其细胞增殖(IC50 ≤ 5 nmol/L)。而在不包含TRK融合的84种细胞系中，浓度即使高达10 μM的LOXO-195对细胞生长也没有抑制作用
根据参加 I 期试验的患者和美国食品和药物管理局的结果，LOXO-195 是安全的、可耐受的，并在对先前由 TRK 激酶突变介导的 TRK 抑制产生耐药性的实体瘤患者中显示出初步临床疗效(FDA) 扩大准入计划。在 2019 年 AACR 年会(亚特兰大，3 月 29 日至 4 月 3 日)的下一代分子驱动疗法临床试验会议期间报告了结果。
Larotrectinib 是一种选择性 TRK 抑制剂，于 2018 年 11 月被 FDA 批准用于儿童和成人 TRK 融合实体瘤，无论肿瘤来源如何。出现的 TRK 激酶突变是对 TRK 抑制剂产生抗性的常见机制。LOXO-195 是一种选择性 TRK 抑制剂，旨在保持对多个 TRK 激酶结构域突变的效力。
截至 2018 年 12 月 3 日，有 20 名患者通过 I 期研究(NCT03215511)接受了 LOXO-195，11 名患者通过 FDA 扩大访问单一患者协议接受了第二代 TRK 靶向治疗。纳入的患者有 11 种不同的癌症类型。所有包括的患者，包括 7 名儿童和 24 名成人，之前都曾接受过至少一种第一代 TRK 靶向药物的治疗。
一般而言，如果患者年龄≥4 周大且具有局部确定的 TRK 融合并且已经进展或对至少一种先前的 TRK 抑制剂不耐受，则符合条件。在成人和儿童中进行平行 3+3 剂量递增，根据耐受性和药代动力学允许患者内剂量递增。<12 岁的患者接受体表面积调整剂量。
截至 2018 年 12 月 3 日，29 名患者的反应可评估。根据 RECIST v1.1 标准评估，其中 10 名患者 (34%) 已确认完全或部分缓解。
当研究人员根据对第一代 TRK 抑制剂的潜在耐药机制分析数据时，他们发现 20 名患者中有 9 名 (45%) 的肿瘤通过获得 NTRK 基因突变而变得耐药部分响应。通过不依赖 TRK 的机制确定其肿瘤具有耐药性的三名患者均未对 LOXO-195 产生反应。
在 I 期研究中，测试了一系列 LOXO-195 剂量，从每天 32 毫克到每天两次 150 毫克。观察到的毒性与 TRK 抑制的预期副作用一致。最常见的不良事件是头晕/共济失调、恶心/呕吐、贫血、肌痛、腹痛、疲劳和淋巴细胞减少。I 期研究中的五名患者(所有成人)具有剂量有限的毒性：共济失调/头晕 (4) 和共济失调/呕吐 (1)。就单一患者方案而言，一名患者被减量，没有人因治疗出现的不良反应而停药。
赛利替尼常见副作用
最常见的不良事件是头晕/共济失调、恶心/呕吐、贫血、肌痛、腹痛、疲劳和淋巴细胞减少。I 期研究中的五名患者(所有成人)具有剂量有限的毒性：共济失调/头晕 (4) 和共济失调/呕吐 (1)。就单一患者方案而言，一名患者被减量，没有人因治疗出现的不良反应而停药
