维奈托克(venetoclax)说明书

通用名称：维奈托克

商品名称：venetoclax

全部名称：维奈托克，Venclexta，venetoclax，venclyxto

适应症：

适用于染色体17p缺失或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

用法用量：

维奈托克(Venclexta)推荐剂量是按每周剂量逐步递增的方式服药。

急性髓系白血病AML：第一天100mg;第二天200mg;第三天开始以后都是每天400mg。

慢性淋巴细胞白血病CLL:第一周，每日一次，一次20mg，需要1盒14片的。第二周，每日一次，一次50mg。第三周，每日一次，一次100mg。第四周，每日一次，一次200mg。第五周至以后，每日一次，一次400mg。

直至疾病进展或不可接受的毒性。患者每天需在大约相同时间与食物和水一起服用，应整片吞服，吞咽前不能咀嚼、粉碎或破碎。

不良反应：

最常见不良反应(≥20%)为中性粒细胞减少，腹泻，恶心，贫血，上呼吸道感染，血小板减少,和疲乏。

禁忌：

VENCLEXTA在开始和启动阶段时禁忌与强CYP3A抑制剂同时使用。

注意事项：

肿瘤溶解综合证

在以前治疗过有高肿瘤负荷CLL患者当用VENCLEXTA治疗时曽发生肿瘤溶解综合证，包括致命性事件和肾衰竭需要透析[见不良反应。

VENCLEXTA可致肿瘤中迅速减小和因此在初始5周启动阶段具有对肿瘤溶解综合证(TLS)风险。在血液化学中变化与需要及时处理的TLS变化一致，在VENCLEXTA的首次剂量后和在每次剂量增加后早至6至8小时可能发生。

肿瘤溶解综合证(TLS)的风险是一种基于多种因素连续，包括肿瘤负荷(见表2)和合并症。减低肾功能(CrCl <80 mL/min)进一步增加风险。患者应对风险评估和应接受对TLS适当预防，包括水化和抗-高尿酸血症药物。监视血液化学和及时处理异常。如需要时中断给药。应用更强措施(静脉水化，频繁监视，住院)如总体风险增加。

VENCLEXTA与强或中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂的同时使用增加venetoclax暴露，可能增加在开始和启动阶段时TLS的风险和可能需要VENCLEXTA剂量调整。

中性粒细胞减少

用VENCLEXTA治疗患者41%(98/240)发生3或4级中性粒细胞减少。治疗阶段自始至终监视完全血细胞计数。对严重中性粒细胞减少中断给药或减低剂量。考虑支持性措施包括对感染征象抗微生物药物和使用生长因子。

免疫接种

用VENCLEXTA治疗前，期间或后不要给予减毒活疫苗直至B-细胞发生恢复。尚未研究VENCLEXTA治疗期间或后用减毒活疫苗免疫接种的安全性和疗效。忠告患者疫苗接种可能较低有效。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物中发现，当给予一位妊娠妇女VENCLEXTA可能致胚胎-胎儿危害。在小鼠中进行一项胚胎-胎儿研究，给予venetoclax至妊娠动物在暴露等同于患者在推荐剂量400 mg每天观察到暴露导致植入后丢失和减低胎儿体重。在妊娠妇女中使用VENCLEXTA没有适当和对照良好的研究。忠告生殖潜能女性在治疗期间避免妊娠。如妊娠期间使用VENCLEXTA或当服用VENCLEXTA时患者成为妊娠，患者应告知对胎儿潜在危害。

药物相互作用：

其他药物对VENCLEXTA的影响

Venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。

强CYP3A抑制剂

在开始和启动阶段期间禁忌VENCLEXTA与强CYP3A抑制剂的同时使用(如，酮康唑[ketoconazole]，考尼伐坦[conivaptan]，克拉霉素[clarithromycin]，茚地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，洛匹那韦[lopinavir]，利托那韦[ritonavir]，特拉匹韦[telaprevir]，泊沙康唑[posaconazole]和伏立康唑[voriconazole]) 。

对已完成启动阶段患者和是用一个VENCLEXTA的稳定每天剂量，当同时地与强CYP3A抑制剂使用时减低VENCLEXTA剂量至少75%。抑制剂的终止后2至3天恢复CYP3A抑制剂开始前VENCLEXTA使用剂量。

酮康唑的共同给药增加venetoclax Cmax至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂

避免中度CYP3A抑制剂(如，红霉素[erythromycin]，环丙沙星[ciprofloxacin]，地尔硫卓[diltiazem]，决奈达隆[dronedarone]，氟康唑[fluconazole]，维拉帕米[verapamil])或P-gp抑制剂(如，胺碘酮[amiodarone]，阿奇霉素[azithromycin]，卡托普利[captopril]，卡维地洛[carvedilol]，环孢霉素[cyclosporine]，非洛地平[felodipine]，槲皮素[quercetin]，奎尼丁[quinidine]，雷诺嗪[ranolazine]，替卡格雷[ticagrelor])与VENCLEXTA的同时使用。考虑另外治疗。如必须用一种中度CYP3A抑制剂或一种P-gp抑制剂，减低VENCLEXTA剂量至少50%。更紧密地监视患者VENCLEXTA毒性的征象。

抑制剂终止后2至3天恢复VENCLEXTA剂量使用开始CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂前的剂量。

用VENCLEXTA治疗期间避免柚子产品，塞维利亚橙子，和杨桃，因为它们含CYP3A的抑制剂。

单剂量利福平[rifampin]的共同给药，一种P-gp抑制剂，增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

CYP3A诱导剂

避免VENCLEXTA与强CYP3A诱导剂的同时使用(如，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，利福平，圣约翰草[St. John’s wort])或中度CYP3A诱导剂(如，波生坦[bosentan]，依非韦伦[efavirenz]，依曲韦林[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，奈夫西林[nafcillin])。考虑有较低CYP3A诱导作用另外治疗。

利福平多次给药的共同给药，一种强CYP3A诱导剂，减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

VENCLEXTA对其他药物的影响

华法林[Warfarin]

在健康受试者中一项药物-药物相互作用研究，给予一个单剂量venetoclax与华法林导致R-华法林和S-华法林Cmax和AUC ∞增加18%至28%。因为venetoclax是不给药至稳态，建议在接受华法林患者中严密监视国际归一化比值(INR)。

P-gp底物

体外数据提示venetoclax在治疗剂量水平在肠道中对P-gp底物有潜在的抑制作用。因此，应避免VENCLEXTA与狭窄治疗指数P-gp底物的共同给药(如，地高辛[digoxin]，依维莫司[everolimus]，和西罗莫司[sirolimus])。如必须使用一个狭窄治疗指数P-gp底物，它应在VENCLEXTA至少6小时前使用。

药代动力学：

吸收

在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。

食物影响

与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。Venetoclax应与餐给予。

分布

Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值范围为256-321 L。

消除

Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。

代谢

体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。

排泄

放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收>99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。

特殊人群

年龄，种族，性别，和体重

根据群体药代动力学分析，年龄，种族，性别，和体重对venetoclax清除没有临床意义影响。

肾受损

根据一项群体药代动力学分析包括211例有轻肾受损受试者(CrCl ≥60和<90 mL/min，按Cockcroft-Gault方程计算)，83例有中度肾受损受试者(CrCl ≥30和<60 mL/min)和210例有正常肾功能受试者(CrCl ≥90 mL/min)，在有轻度或中度肾受损受试者venetoclax暴露与正常肾功能受试者相似。尚未在在有严重肾受损受试者(CrCl <30 mL/min)或用透析受试者中研究venetoclax的药代动力学。

肝受损

根据一项群体药代动力学分析包括69例有轻肝受损受试者，7例有中度肝受损受试者和429例有正常肝功能受试者，在有轻度和中度肝受损和正常肝功能受试者中venetoclax暴露相似。在分析中使用美国癌症研究所器官功能失调工作组对肝受损标准。轻度肝受损被定义为正常总胆红素和天冬氨酸转氨酶(AST) > 正常上限(ULN)或总胆红素>1.0至1.5倍ULN，中度肝受损为总胆红素>1.5至3.0倍ULN，和严重肝受损为总胆红素 >3.0倍ULN。尚未在有严重肝受损受试者中研究venetoclax的药代动力学。

药物相互作用：

酮康唑

在11例以前治疗过NHL患者共同给予400 mg每天1次酮康唑，一种强CYP3A，P-gp和BCRP抑制剂，共7天增加venetoclax C max至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

利福平多次给药

在10例健康受试者中与600 mg每天1次利福平的共同给药，一种强CYP3A诱导剂，共13天减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

利福平单剂量给药

在11例健康受试者中与600 mg单剂量利福平的共同给药，一种OATP1B1/1B3和P-gp抑制剂， 增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

胃酸减低药物

根据群体药代动力学分析，胃酸减低药物(如，质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，抗酸药)不影响venetoclax生物利用度。

华法林

在三例健康受试者一项药物-药物相互作用研究，给予单次400 mg剂量的venetoclax与5 mg 华法林导致R-华法林和S-华法林增加Cmax和AUC ∞18%至28% 。

体外研究

体外研究表明venetoclax在临床上相关浓度不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4一个抑制剂或诱导剂。在体外Venetoclax是CYP2C8，CYP2C9,和UGT1A1一个弱抑制剂，但由于高血浆蛋白结合预计不致临床上相关抑制作用。Venetoclax不是UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7的一个抑制剂。

在体外Venetoclax是一个P-gp和BCRP底物以及一个P-gp和BCRP抑制剂和弱OATP1B1抑制剂。为避免在胃肠道中潜在的相互作用，应避免狭窄治疗指数P-gp底物例如地高辛与VENCLEXTA的共同给药。如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物，它应在VENCLEXTA前至少6小时使用。Venetoclax在临床上相关浓度预计不抑制OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，或MATE2K。

贮藏：

贮存在或低于86°F(30°C)。

作用机制：

Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非临床研究中，venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。