帕博利珠单抗(Keytruda)说明书

通用名：帕博利珠单抗

商品名称：Keytruda

全部名称：帕博利珠单抗，可瑞达，K药，Keytruda，Pembrolizumab

适应症：

帕博利珠单抗联合化疗(卡铂联合紫杉醇)一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(肺鳞癌)，无需考虑PD-L1表达状态。也可用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

用法用量：

帕博利珠单抗的推荐给药方案黑色素瘤为2mg/kg剂量静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。非小细胞癌为静脉注射200mg，每三周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

禁忌：

对博利珠单抗活性成份和辅料过敏者禁用。

注意事项：

免疫相关性肾炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告。应对患者肾功能的变化进行监测，并排除肾功能损伤的其他病因。对于≥2级肾炎给予皮质类固醇(初始剂量为1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量)。根据肌酐升高的严重程度，2级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗，3级或4级肾炎患者应停用帕博利珠单抗。

免疫相关性内分泌疾病

帕博利珠单抗治疗可发生重度内分泌疾病，包括垂体炎、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。

发生免疫相关内分泌疾病时，可能需要长期使用激素替代治疗。

在上市后接受PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。帕博利珠单抗治疗可能会增加实体器官移植排斥的风险。在这些患者中应权衡帕博利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。

异基因造血干细胞移植(HSCT)的并发症

异基因HSCT后使用帕博利珠单抗治疗

在既往接受过异基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠单抗治疗后有发生急性移植物抗宿主病(GVHD),包括致命性GVHD的报道。移植手术后出现GVHD的患者，在使用帕博利珠单抗治疗后可能会增加GVHD风险。对于进行过异基因HSCT的患者，应考虑帕博利珠单抗治疗的获益与可能的GVHD风险。

临床试验排除的患者

患有以下病症的患者被排除在临床试验之外:活动性中枢神经系统转移;ECOGPS≥2;HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活动性全身性自身免疫疾病;间质性肺病;既往需要全身皮质类固醇治疗的肺炎;对另一种单克隆抗体有严重过敏史;正在接受免疫抑制治疗以及具有使用pilimumab治疗的重度免疫相关不良反应(定义为任何4级毒性或需要12周以上皮质类固醇治疗(>10mg/天泼尼松或等效药物)的3级毒性)史。临床试验中有需要系统治疗的活动性感染患者被排除。基线时肾脏(肌酐>1.5xULN)或肝脏(胆红素>1.5xULN,ALT、AST>2.5xULN,无肝转移)临床显著异常的患者也被排除出临床试验，因此，在重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。

输液相关反应

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有重度的输液相关反应报告，包括超敏和过敏反应。对于重度的输液反应，必须停止输液并停用帕博利珠单抗。出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗;可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。

多发性骨髓瘤

对于多发性骨髓瘤患者，在沙利度胺类似物和地塞米松的基础，上加用帕博利珠单抗治疗后，死亡率增加。

在多发性骨髓瘤患者的两项随机临床试验中，在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗后(PD-1或PD-L1阻断抗体没有获批该适应症)，导致死亡率增加。除对照临床试验外，不推荐采用PD--1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。

胚胎毒性

基于其作用机理，在妊娠期间使用可瑞达可能会对胎儿造成伤害。动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受将PD-1/PD-L1信号传导途径与维持妊娠联系起来。如果在妊娠期间应用了这一药物，应向患者告知对胎儿的潜在危害。建议育龄女性在帕博利珠单抗治疗期间采用避孕方法，并在一-次帕博利珠单抗用药后4个月内持续避孕。

配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下，可瑞达不得与其他医药产品混合。可瑞达不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

对驾驶和操作机器能力的影响。

帕博利珠单抗可能对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。有帕博利珠单抗给药后出现疲劳的报告。

贮藏：

将药瓶于2℃至8℃的冷藏环境下保存在原包装中，避光、避免冷冻、避免振荡。

作用机制：

T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PDL1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。在同源小鼠肿痛模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。

疗效和安全：

不论是全球数据还是单看中国数据，K药在生存期和副作用方面都要优于化疗组。

全球数据：在全球PD-L1阳性(TPS≥1%)肺癌患者中，帕博利珠单抗和化疗的中位总生存期分别为16.7个月和12.1个月。

中国数据：在中国PD-L1阳性(TPS≥1%)肺癌患者中，帕博利珠单抗和化疗的中位总生存期(OS)分别为20.0个月和13.7个月，提高了近半年的生存期。

除了延长患者生存期以外，K药在副作用方面有绝对性优势，3级及以上副作用发生率为17%，而化疗为68%!

KEYNOTE-426是一项随机、多中心、开放标签研究，在861例既往未接受系统疗法的晚期RCC患者(无论肿瘤PD-L1表达状态如何)中开展，将Keytruda+Inlyta方案与晚期RCC一线标准护理药物Sutent进行了对比。

该研究表明：在晚期RCC患者中，与晚期RCC一线标准护理药物Sutent(索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼)相比，Keytruda+Inlyta方案将死亡风险降低47%(HR=0.53[95%CI:0.38,0.74]，p=0.00005)、同时改善了疾病无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。

研究中，患者随机进入2个治疗组：

(1)Keytruda+Inlyta治疗组，接受每3周一次静脉输注200mg Keytruda，同时每日口服2次5mg Inlyta;

(2)Sutent治疗组，接受每日一次50mg Sutent，持续4周停药2周。所有患者持续接受治疗直至确认疾病进展或不可接受的毒性。Keytruda最多治疗24个月。

ASCO-GU会上公布的详细数据如下：该研究达到了OS、PFS主要终点及ORR关键次要终点：

(1)与Sutent治疗组相比，Keytruda+Inlyta治疗组OS在统计学上显著改善、死亡风险降低47%(HR=0.53 [95%CI:0.38,0.74]，p=0.0005);Keytruda+Inlyta治疗组(n=432)观察到59个事件(14%)，Sutent治疗组(n=429)中观察到97个事件(23%)，2种治疗方案中位OS均未达到。

(2)与Sutent治疗组相比，Keytruda+Inlyta治疗组PFS也表现出改善、疾病进展或死亡风险降低31%(HR=0.69 [95%CI:0.57,0.84]，p=0.00012);Keytruda+Inlyta治疗组观察到183个事件(42%)，Sutent治疗组观察到213个事件(50%);Keytruda+Inlyta治疗组中位PFS为15.1个月。(95%CI:12.6,17.7)，Sutent治疗组中位PFS为11.0个月(95%CI:8.7,12.5)。

(3)Keytruda+Inlyta治疗组ORR为59%(95%CI:54,64)、Sutent治疗组ORR为36%(95%CI:31,40)(p<0.0001);Keytruda+Inlyta治疗组完全缓解率为6%、部分缓解率为53%，Sutent治疗组完全缓解率为2%、部分缓解率为34%。

(4)Keytruda+Inlyta治疗组中位DOR未达到(范围：1.4+至18.2+个月)，Sutent治疗组中位DOR为15.2个月(范围：1.1+至15.4+个月)。

(5)在所有亚组患者中，包括所有IMDC风险和PD-L1表达亚组中，均观察到Keytruda+Inlyta的治疗受益。

(6)3-5级治疗相关不良事件发生率，Keytruda+Inlyta治疗组为76%，Sutent治疗组为71%。