阿昔替尼耐药后卡博替尼,卡博替尼多久耐药
简述： 癌症患者为什么要做基因检测？有这个必要吗？癌细胞基因检测是指针对某种类型的癌做基因检测，以发现有没有某些致癌基因，或者是基因突变，...
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癌症患者为什么要做基因检测？有这个必要吗？
癌细胞基因检测是指针对某种类型的癌做基因检测，以发现有没有某些致癌基因，或者是基因突变，从而寻找相应的靶向药物的手段，癌症患者是有必要做基因检测的。
癌细胞的基因检测是指导一些靶向药物治疗癌症的必要方式。在临床上通常可以采用病人的肿瘤组织或者外周血，或者胸腔积液、腹腔积液、脑脊液等标本进行基因检测，而不同的癌症需要进行的基因检测的项目也明显不同。目前在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等治疗当中都强调基因检测，特别是晚期癌症，这个时候如果有基因突变，可以针对某些基因突变使用相应的靶向药物，如肺癌的EGFR基因突变、乳腺癌的HER2基因突变、结直肠癌的KRAS基因突变等，这些情况都可以使用到相应的靶向药物，因为有基因突变，使用靶向药物比使用化疗的效果要好，或者是在化疗基础上使用靶向药物，能够更进一步的提高疗效。
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ROS1融合突变和靶向药物
ROS1基因也是肺癌中经常被提及的基因突变，但是其突变频率并不是特别高。另外很多患者和家属没有分清楚ROS1的突变形式，很多不靠谱的基因测序公司，对于ROS1基因上一个位点的突变都解析是药物敏感突变，对患者的靶向用药产生了极大的干扰。本文注重对ROS1的基因突变形式、对应的靶向药物做一次系统梳理。
1、认识ROS1基因和其突变
ROS1基因的重排最开始是在人脑胶质瘤细胞系里被鉴定出来，后续在其他几个恶性肿瘤里也发现了ROS1基因的重排，如胆管癌、卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌，其中在非小细胞肺癌里的突变频率为1%-2%。ROS1基因可与多个基因发生融合突变，其中最主要的融合伴侣是CD74，（见下面图片），ROS1与其他基因发生融合时，一般会保留激酶结构域，而且在断裂点上较为保守。ROS1的重排导致激酶持续激活，上调SHP-1、SHP2以及PI3K、AKT、mTOR、MAPK和ERK信号通路，导致细胞持续增殖，肿瘤发生。
图1：非小细胞肺癌中ROS1基因的融合形式
上图是ROS1基因的融合形式，左侧的绿色部分为ROS1的酪氨酸激酶结构域，蓝色部分为跨膜结构域。右侧部分是报道的与ROS1发生融合变异的基因和其频率。由于存在多种基因可能与ROS1基因发生融合，因此在选择检测ROS1的变异时，需要着重技术原理，避免漏检。检测ROS1突变的技术有FISH（原位免疫荧光杂交）、RT-PCR（逆转录PCR）、IHC（免疫组化）和新一代测序（NGS）。目前FISH是ROS1融合的金标准，通过红色和绿色荧光探针标记ROS1基因两端，如果ROS1基因没有发生断裂，那么红绿荧光凑在一起表现为黄色荧光信号。如果ROS1基因中间发生了断裂，则可以观察到红色荧光、绿色荧光信号的分离，如果大于15%的肿瘤细胞呈现出这种分离信号，则判断为ROS1基因融合突变阳性。
图2：FISH检测ROS1基因的重排
需要认识到任何检测技术都不是完美的，FISH的优势是可以检测石蜡切片组织（FFPE），这是RT-PCR不能具备的，RT-PCR对样本的RNA要求较高，需要新鲜的组织样本提取RNA才能进行逆转录。另外FISH还可以检测一些未知的融合突变，即不需要知道ROS1基因的融合伴侣是谁，只要ROS1发生分离了就行。缺点是手续繁琐、对试验员的操作要求较高。另外FIG基因在ROS1上游134kb处，因此FIG-ROS1的融合形式在荧光信号分离上不是很好判断。最关键的是FISH不能提供出和ROS1发生融合的伴侣基因是什么，是否有生物学和临床的意义。
RT-PCR因为需要之前设计引物，所以不能检测未知的融合突变形式。对样本的RNA要求较高，石蜡标本里RNA降解很严重。因此如果您的检测报告表明是RT-PCR检测的融合突变，而您的标本是石蜡标本，那么就需要注意是否存在假阴性的情况，不管是ALK或者ROS1以及RET都是这种情况。RT-PCR的优势是快速、样本需求量少。
ROS1的免疫组化检测特点是简单，易操作。但是对抗体的要求较高，另外易受到染色背景、判读标准的影响，也有很多地方亟待提升。总之对于ROS1基因的融合突变，最好使用两种以上的检测技术进行相互验证，没有一项技术是可以做到100%的承诺的保证的，但是对于患者来说，漏检因为所有的希望。
2、ROS1的患者和病理特点
ROS1融合突变是非小细胞肺癌的一个亚型（突变频率1%-2%），ROS1的患者群与ALK突变的患者拥有一些共同的特征，患者的特点是年轻、非吸烟、亚裔、进展较快。尽管ROS1融合突变也在肺大细胞癌、鳞状细胞癌里被鉴定出来过，但是ROS1主要是存在于肺腺癌中。
ROS1基因与其他驱动基因突变是不共存的，一项涵盖1073个样本的研究表明ROS1与EGFR、ALK等突变互斥，没有发现他们共同存在。一项涵盖556个患者的研究也表明，使用免疫组化IHC检测ALK和ROS1，没有发现二者共存。后续有报道研究两名ROS1阳性的患者发现了EGFR突变，分别是L858R和19号外显子缺失突变。但是这些为个别案例，总体上肿瘤的驱动基因都是互相排斥的，因为肿瘤也不需要两种驱动基因驱动其增殖。
3、治疗ROS1阳性的克唑替尼
由于ROS1突变与ALK的相似性，研究者很容易想到使用ALK的抑制剂去尝试治疗ROS1的突变。2014年公布的临床研究数据表明，50名患者每日两次口服250mg克唑替尼，客观应答率（ORR）为72%，包含3例患者完全缓解（CR），33例患者部分缓解（PR）。相比ALK突变，ROS1患者使用克唑替尼的反应持续时间更长，达到17.6个月，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月，因此专家推出克唑替尼对ROS-1的抑制要强于ALK，而且ROS1阳性突变的患者预后相对较好。
美国FDA于2016年3月11日批准将克唑替尼用于治疗ROS1突变的转移性非小细胞肺癌患者。也是第一个FDA批准的ROS1阳性的靶向药物。但是克唑替尼治疗ROS1阳性的患者也不可避免为会产生耐药，这些耐药原因包含ROS1基因上的一些点突变，如G2032R、L2155S、L2026M、G2101A、K2003I、L1951R等。其中ROS1的G2101A、L2026M和G2032R的肿瘤细胞系对Foretinib敏感，但是L2155S对于Foretinib仍然耐药。G2032R和L2155S细胞系对TAE684也是不敏感的。除去这两个药物外，卡博替尼（XL184）展示出与部分耐药位点的疗效，如图3，ROS1阳性克唑替尼耐药后的L2026M、L1951R和G2032R可以被卡博替尼所解决，对于ROS1阳性的患者来说这算是一个好的事情，虽然这些是细胞系的研究，但是希望还是有的。这些需要着重注意，基因检测报告需要仔细查询是否有这些耐药位点，这些耐药位点的释义和相应的意义。
图3：ROS1的G2032等突变对卡博替尼敏感
ROS1患者在克唑替尼使用的另一个耐药机制是EGFR的代偿性高表达（表达量为2.6倍），这个在肿瘤细胞系中获得了验证，同时使用EGFR的靶向药物吉非替尼或西妥昔单抗联合克唑替尼，可以起到协同抑制的作用（见图4）。
图4：克唑替尼联合达克替尼或阿法替尼，可控制部分ROS1患者的耐药
但是问题是，假如EGFR的高表达也确实是一部分ROS1患者的耐药原因，什么时候对患者进行检测呢，使用什么样本检测。检测的灵敏度和特异性如何？
钙粘附蛋白E表达量丢失，波形蛋白和人纤维连接蛋白表达增加是另外一种ROS1阳性患者对克唑替尼耐药的原因。这导致细胞形态，以及细胞之间的粘附力出现改变。
图5：一些蛋白表达降低或升高也影响ROS1患者对克唑替尼的敏感性
另外也有文献报道KRAS、NRAS等也对ROS1阳性的患者使用克唑替尼耐药，从肿瘤细胞的进化考虑，ROS1对克唑替尼的耐药原因会是比较复杂的，也比较难以预测。因此究竟是什么原因耐药，一定要彻底进行检测明确。推荐什么类型的靶向药物，必须有一定的文献或临床数据支持。
4、其他ROS1融合阳性的靶向药物
ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的相似性，因此ALK的抑制剂很多是可以用于ROS1的治疗的，克唑替尼这个药物也就是这么误打误撞地搞出来的。其他的ALK抑制剂是否也可以呢？答案是有抑制效果但不都是。
图6：ALK抑制剂对ROS1-CD74融合基因的抑制情况
在图1上我们可以知道CD74是ROS1的主要融合伴侣基因，所以表达该融合基因的细胞系被用来测试ALK的抑制剂。从图6我们可以看出，克唑替尼、色瑞替尼（LDK378）、AP26113对ROS1-CD74的抑制效果很不错。ASP3026具有中度的抑制效果，艾乐替尼（CH5424802）没有显示出具有抑制活性，这个是为主要注意的，因为艾乐替尼在ALK中和克唑替尼的头对头临床试验效果很好，但是这并不能完全复制到ROS1阳性的患者上，最起码不能复制到CD74-ROS1的融合突变的患者上。
很多病友都熟悉3922这个ALK抑制剂，有资料称这个药物对于ROS1的抑制力度比克唑替尼强几十倍。我们查询了很多的文献，终于找到了一篇3922对ROS1的报道，给大家呈上。
图7：不同ALK抑制剂对ROS1的抑制活性，3922最优
从图7中我们可以再次了解ALK抑制剂对ROS1突变的抑制活性，其实3922可以说是一骑绝尘。当然在这里我们再一次看到艾乐替尼对ROS1抑制不力，这个是需要着重注意的，不是所有的ALK抑制剂对ROS1都能起到好的抑制效果。
对于ROS1突变导致的克唑替尼耐药，体外实验表明3922可以ROS1基因上的G2032R突变、G2026M突变具有抑制效果。在动物模型的体内实验上，3922对于FIG-ROS1、CD74-ROS1和存在G2032R耐药突变的CD74-ROS1都具有抑制活性。另外对于FIG-ROS1阳性胶质母细胞瘤的老鼠上也展示出抑制效果。这里需要注意ROS1有多个耐药突变，目前报道的是其中两种是可以用3922控制的，当然这是动物实验，后续仍需要进行跟踪了解。
结语：
我们就本帖进行一次重点总结：
ROS1的突变频率不是很高，在非小细胞肺癌里的频率仅为2%左右，但是目前有靶向药物克唑替尼批准。需要明确的是ROS1的突变形式是与其他基因发生融合。但是ROS1本身会产生一些耐药突变对克唑替尼耐药，这些耐药位点可以被其他靶向药物所解决，如卡博替尼、3922等。目前ROS1在其他癌种也有发现，但是跨癌种用药的疗效如果目前没有较为全面的报道，有胶质母细胞瘤脑的ROS1阳性老鼠对3922敏感。其他癌种如果检测出来ROS1阳性，且没有获准的靶向药物，跨癌种用药也是可以考虑的。
编者：翱宇
参考文献;
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5、Zou HY, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):3493-8.
如何解读肿瘤基因检测报告
我们以某基因检测公司的报告为例，通过报告解读来讲解基因检测报告中到底在说什么。
1、报告结构
报告从结构上可以分为很多个部分，首先是报告的基本信息，然后是用药提示这一部分，通过用药提示我们可以对整个报告所有的结果有一个认识，所有的重要结果都可以从用药提示里看到，然后用药提示分为两部分，一个是靶向用药提示，第二个是化疗用药提示。然后再下面的一部分是一个变异检测结果，意思就是说是在患者血液的ctDNA检测到的所有结果都在这里面，如果有基因拷贝数变异的话，它也在拷贝数变异检测结果里头。
再接下去的一页，是目前NCCN指南推荐的检查，我们把这些靶向药物和对应的基因检测结果整理出来，方便临床大夫看到结果。但实际上，我们检测的，要比这些列举的多很多。再后面的话就是靶向药物解析结果，其中这个又分成了很多个部分，首先第一个大表格提示敏感的靶向药物，接下来是提示耐药和无效的靶向药物。如果发现耐药的基因位点，会在这个表格里面写明。最后一部分，是研究结论不一致的靶向药物，这个是有的文献支持某个基因突变对靶向药物敏感，有的文献则不支持，对于这部分结果我们放到哪里。再后面是化疗药物解析，这一般会有2-3页。
最后面是报告的参考文献，即判断靶向药物的敏感和耐药所引用的参考文献，以及一些临床实验的列表。最后把我们检测的基因，以及我们检测所涉及的一些局限性也放到这里了。
图1
2、变异检测结果
如下图，我们可以看到这份报告的检测结果，总共有十二行。每一行代表一个基因的一种突变，最前面是基因的名字。第二列是基因的碱基改变，DNA的变化，第三列是氨基酸的改变，最后一列是突变频率，由于正常细胞也会裂解释放DNA，ctDNA里不只是肿瘤细胞的DNA，突变频率指的是检测到的肿瘤的突变占所有的DNA中这个基因位点的频率，突变频率越高，表明肿瘤细胞占的百分比就越大。
图2
在这个病人的样本，我们可以看到，第一行的EGFR基因的19外显子缺失突变，占到了51.9%，这个突变是个对靶向药物敏感的突变，在这里它还是存在的。理论上患者对特罗凯耐药了，为何它还存在，这个在第三行大家可以看到T790M存在，而且突变频率也很高，有32.5%，对于第一代和第二代耐药最常见的原因就是T790M，大约有50%是这个突变导致的耐药，好消息是刚批准的9291是可以控制T790M突变导致的耐药。但是这个患者也用了9291，但是耐药并且进展。大家往下看报告，可以看到EGFR基因的C797S，这个突变会导致T790M耐药，这个突变频率有18.4%，也是很高的。从这几个突变位点，可以部分解释了患者对目前靶向药物的不敏感的原因，另外我们还通过二代测序检测到了其他耐药原因，即患者在EGFR基因、HER2基因存在拷贝数扩增，从血液里检测出拷贝数扩增，这是很不容易的，一般检测到的是基因的点突变。同时存在EGFR和HER2扩增也是会导致患者对EGFR-TKI耐药。通过这么多不同原因，如T790M和C797S突变，EGFR、HER2扩增，我们可以大致了解患者究竟是什么原因导致了耐药，下一步我们就会希望了解，究竟是有什么样的治疗方案呢。
图3
对于其他的基因突变，如TP53，突变频率也很高有36.7%，或者第四行，RB1基因，突变频率有20.5%，这也是很高的。当然下面还有突变频率较为低的突变，但是这些并没有在第一页展示出来。这是因为虽然这些基因突变了，但是没有针对这些突变的靶向药物存在。所以，希望大家理解的是，虽然能找到基因突变，但是不是所有的基因突变有对应的靶向药物，即找到基因突变，并不是意味着一定会有对应的靶向药物，这是很重要的一点。
重复图2
如RB1基因是一个失活突变，这个基因失活会导致对帕博西林的耐药，但是由于帕博西林这个药并没有在FDA批准到肺癌里面，所以我们没有在报告里放这个，但是我们会在与患者沟通时阐释这个结果。大家看到ROS1、ALK基因也有突变，但是虽然有突变，但是这个突变没有在很重要的位置，不影响蛋白的功能，也不适合用对应的靶向药物进行治疗。一般而言，首先我们要把基因突变给检测出来，然后我们会判断这个基因突变是否影响了蛋白的功能。只有真正影响了基因的功能，失活或者持续活化，这样的情况下，靶向药物一般才能起到一定的抑制作用，也才能判断一个患者是不是适合用相对应的靶向药物。
3、用药提示
接下来我们回到靶向药物提示这里。在这里我们会标明推荐的靶向药物，不推荐的靶向药物，这里的推荐和不推荐的依据是基因的突变类型，如果是矛盾的结果，即有的文献提示敏感，有的文献提示耐药，则放到最后一列，即有争议的结果里面。我们可以看到EGFR的变异分为五行，第一行是最开始就有的19外显子缺失，第二行是T790M突变，第三行和第四行是导致T790M耐药的C797S突变，最后一行是EGFR的拷贝数扩增。从这里可以看到，虽然是同样的EGFR基因，不同的位点的突变对应的药物疗效是不一样的。如第一行的外显子19缺失是提示对吉非替尼等敏感，我们将其放入第四列。同样T790M突变，提示对吉非替尼等耐药，我们将其放入耐药的那一列。同理C797S突变，提示对T790M突变耐药。EGFR扩增也预示对应西妥昔单抗和帕尼单抗药物敏感，但是EGFR基因扩增对应吉非替尼等药物的疗效目前存在争议，有文献说EGFR扩增对于TKI药物仍旧是敏感的，但有的文献说二者没有关系，所以我们将其放入最后一列——研究结果存在争议。
图4
对于Her2拷贝数增加，有曲妥珠单抗，拉帕替尼等是有效的。但是根据文献来说，这些药物有的说有效，有的则报道无效，对于这些结果我们都放入研究结论不一致里面。
所以，我们一般会综合患者的基因检测结果，最后进行判断哪些药物是推荐的，哪些是不推荐的。所以大家可以从这里看出来，我们最终推荐的是西妥昔单抗和帕尼单抗。而对于正在用的9291并没有推荐，因为出现了耐药的突变，这与临床上的结果，即患者正在使用9291但是病情进展的结果是相一致的。
但是虽然我们推荐了西妥昔单抗和帕尼单抗，但是患者还存在Her2扩增，所以对于患者使用我们推荐的药物后，效果究竟怎样，也是不好说的。这种情况下，一般是根据患者之前的治疗经过，副反应等进行综合考虑，并跟患者沟通其治疗过程，再进行权衡判断。也是说到为何我们给患者推荐了西妥昔单抗，还是不敢肯定结果如何。就是因为患者的其他基因突变，即携带T790M和C797S突变的癌细胞对于西妥昔单抗是不敏感的。这也是靶向药物很大的一个缺陷，即只能杀灭一定靶点的癌细胞，对于其他的靶点它是无能为力的。
回到这个患者的情况，我们查文献发现，有患者同样是存在EGFR扩增和Her2扩增，这部分患者使用了西妥昔单抗加拉帕替尼后，有一定的效果。在这个研究中，有18个患者，3个部分缓解，9个患者疾病稳定，83%的临床获益。只是不同的是，那些患者没有EGFR的外显子19缺失，没有T790M突变，所以究竟患者使用了这些药物后效果如何，我们还没有这方面的报道。
如果患者的身体状态较好的情况下，还可以推荐使用化疗。说到化疗，我们在第二部分有个化疗药物的提示，对于化疗药物提示，我们推荐力度不像是靶向药物那么大。这里头有很主要的原因是，第一是化疗药物解析方面，能找到的疗效证据是来自于人群的研究。也就是说化疗药物的敏感性，是基于两个人群，如A人群的基因型是A，B人群的基因型是B，如果A人群的化疗药物效果好，就归纳为A型基因对化疗药物效果好，但这是人群的平均结果，如果是归纳到单个人上，这个支持力度就有限了。另外一个原因，靶向药物是反映肿瘤细胞的基因突变，而化疗药物是查的白细胞的基因多态性，对化疗药物敏感性的结果都是来自白细胞的突变。我们用正常细胞的基因突变去预测化疗药物作用于肿瘤细胞的疗效，这个指导意义是很受限的，但如果我们用正常细胞的基因突变去预测化疗药物的毒副作用，这个结果会好一些。即对于化疗药物的疗效，其实要根据临床实际来决定来的，即只有在有两种化疗药物供选择的情况下，再参考化疗药物毒副作用、敏感性结果。
图5
这个患者之前用过的化疗方案，如果效果很好情况下，可以尝试化疗。如何患者身体条件很好的情况下，可以做下化疗。这些化疗药物敏感性的检测结果要根据临床的肝肾功能、身体状况来决定的。最后小结，患者查到很多基因突变，但是很多基因突变没有靶向药物。在EGFR基因存在很多突变，突变类型很复杂，除了有外显子19之外，还有T790M，以及C797S。同时还有EGFR和Her2的扩增，这也可能是其对EGFR-TKI耐药的原因。经过这个综合检测、综合的分析后，我们认为患者适合的靶向药物是西妥昔单抗和拉帕替尼这样的治疗。如身体状态较好，可以进行化疗，即一种靶向药物并不能清除所有的癌细胞。这里把这个中间的逻辑尽可能讲清楚了，具体到某个突变使用某个药物，具体解析可见靶向药物解析那个表格里面，对于每个突变进行文献查找，最后进行综合分析。
图6
这个患者是2011年6月发现肺腺癌，发现时没有了手术机会，使用了标准的化疗方案，后来骨转移，做了放疗。后来发现EGFR的L858R突变，使用特罗凯效果很好。后面特罗凯耐药后使用2992，2个月后换用了特罗凯加卡博替尼，还是出现了进展，想通过基因检测看看为何是耐药了，寻找下一步的治疗方案。
图7
在变异检出的那一页，可以看到EGFR的突变是L858R，突变频率是2.4%，另外一个是TP53的错义突变，频率是1.8%。从患者的基因突变结果来看，只是找到了EGFR的突变，频率也不是很低。但是没有T790M、MET扩增、EGFR扩增等耐药的突变都没有检测到。由于患者之前的EGFR的敏感突变还存在，所以我们还是推荐患者使用EGFR-TKI这么一种药物。从这里也可以看出来，真正用药时还是要结合临床实际来的。
图8
但是患者已经是特罗凯耐药了，加184效果也不好，究竟是什么原因导致的耐药呢，我们查了很多文献，其实也没有查到真正耐药的原因。这种情况的概率是30-40%，即从基因突变的角度找不到耐药的原因。这里有个可能的原因是， 我们检测了52个基因，其他的没有包含在内的基因发生了突变，导致了耐药。由于这些突变目前没有对应的靶向药物，所以我们没有着重去检测他们。也有一种可能，即我们对EGFR耐药突变了解还不充分。即我们全球在EGFR基因耐药的认识还有一些偏差，所以有30-40%的病人是找不到耐药原因的。
图9
虽然找不到原因，从结果上看，由于敏感突变存在，所以患者还需要特罗凯去控制，即携带这些敏感突变的癌细胞可能具有很强的生长优势，如果不使用药物把他们给控制住，可能就会导致这部分癌细胞失控。另外一个，是患者使用阿法替尼，即希望去控制Her2扩增，效果不是很理想，可能患者体内没有Her2扩增，可能效果未必会比特罗凯好。现在加用卡博替尼，即针对MET扩增靶点并没有在基因检测中被检测到，可能这也并不是最合适的选择。但卡博替尼还有个VEGFR靶点，有一定抑制血管生成的作用，所以联用这两个靶向药物是有一定道理的。
对于这个报告，我们最想了解的是特罗凯加卡博替尼的治疗效果是不是很好，如果不是很理想，则可以使用抗血管生成抑制剂这样的药物。对于血管生成抑制剂药物，如果我们基因检测发现VEGFR扩增我们会给出提示，但没有DNA水平扩增，但是患者也可能是VEGFR高表达，如果这样使用抗血管生成药物会效果较好。我们比较了几种肺癌常用的血管生成抑制剂，一个是贝伐单抗，一个是凡德他尼，凡德他尼既有EGFR靶点还有VEGFR靶点，临床数据提示凡德他尼和化疗联用的数据也很不错，所以如果患者特罗凯和卡博替尼联用效果不好，倒是可以使用贝伐单抗。如果患者身体条件可以，也可以使用一段时间的化疗，看是否可以把敏感的和不敏感的癌细胞给清除掉。
对于这个案例总结是虽然患者对EGFR-TKI耐药，但是耐药机制不是T790M或MET扩增导致的，所以治疗上不能按照常规的一代耐药换二代，二代耐药换三代。应该考虑特罗凯加卡博替尼治疗效果，如果不是很理想，可以考虑使用贝伐单抗或凡德他尼这样的药物来治疗。如果身体准许条件下，可以进行化疗，即有研究表明化疗一段时间后，之前耐药的靶向药物可能会变得重新敏感。从这个案例可以看出，对于EGFR-TKI的耐药机制也不是100%的了解，对于一些案例可能很好地解释了什么药物合适，什么药物不合适。但是对于另外一些案例，可能查了半天，并不能给出很清晰的结论，用那种药物合适。要解决这个问题，我们能够做的也就是紧跟国内外的研究进展，如果有进展则纳入我们的知识体系当中，希望能解决越来越多的问题。这也是一个基因测序公司需要不断地查阅文献，累积相应的数据库。
编者：id4hehe
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特罗凯耐药后，还能和卡博替尼合用吗
建议：如果9291无效，特罗凯耐药，可以尝试卡博替尼，同时，继续口服特罗凯。
郑重提醒：因为仅仅是口述没有具体的病情了解不能完全确证，
无法全面了解病情，以上建议仅供参考，
具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！
肺癌靶向药物如何选择，肺癌靶向药有哪几种
这个比较多了，吉非替尼（易瑞沙）这个用的比较多，
厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥西替尼、西妥昔单抗、等等。
根据靶点选择合适的，参考；；盛康合医药医疗，即可
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一个人不是没有节制，一个人都有自己的空间，可是一个人有时为了尊严而去爱，还真不是那回事。你越是这样，对待人家良苦用心，人家还未必领你的情。如果你不按着常理出牌，她还真乖乖的听你的话。啊？爱真是叫人捉摸不透，有时就是那么的怪。
就象我和你，不就是这样吗？我对你好时，你却那么的不理我，而我对你凶时，你就乖乖的听话。我真弄不明白，爱的所在了。
我们一直以来，都是这样分崩离合的去猜。有时火药味极浓，有时还那么的爱不完。我不知道这样的爱能维系多久，但我心里明白，爱是放不下的栅栏，一经触碰，就难以脱险。
阿法替尼价格？在哪儿能买到？
如果有条件，建议测试Her-2，如果是有突变，在建议服用Axitinib，一代EGFR-TKIs药物都存在耐药的问题；还是要综合考虑问题，服用阿昔替尼的获益性。 回复专家:鞍山曙光医院-放疗科-吴登斌主任医师 查看原帖>>