胆管癌的病因是什么？

　　发病原因

　　胆管癌的病因至今尚不十分清楚，已发现与下列因素有关：

　　胆道慢性炎症、感染因素

长期的慢性炎症刺激是胆管癌发生的基础，因为临床上发现与胆管癌有联系的疾病均可导致胆管慢性炎症。胆汁中某些物质(如胆汁酸的代谢产物)长期对胆道黏膜的刺激，导致上皮不典型增生。

　　胆管、胆囊结石

20%～57%的胆管癌患者伴有胆结石，因而认为结石的慢性刺激可能是致癌因素。

　　溃疡性结肠炎

　有报道，溃疡性结肠炎患者胆管癌发生率较一般人群高10倍。伴溃疡性结肠炎的胆管癌患者发病年龄较一般者早20～30年，平均为40～45岁，常有长期的结肠炎病史，病人门静脉系统的慢性菌血症可能是诱发胆管癌和PSC的原因，病变多波及全结肠，溃疡性结肠炎致胆道癌可能与慢性门静脉菌血症有关。

　　胆管囊性畸形(先天性胆管扩张症)

先天性胆管囊肿容易癌变已成为共识，先天性胆管囊肿病人胆管癌的发病率高达2.5%～28%，胆管囊性畸形者发生癌变较正常人早20～30年。尽管75%的胆管囊性畸形在婴儿期和儿童期出现症状，但就胆管癌的发生来说，有3/4的患者是成年期出现胆管囊性畸形症状者。关于胆管囊性畸形导致胆管癌变的机制，有人认为胰管汇入胆管的开口异常高时，会使胰液反流入胆管引起胆管上皮恶变。其他可能导致恶变的因素有胆汁淤滞、结石形成和囊腔内慢性炎症等。

　　肝吸虫(中华分支睾吸虫)感染

华支睾吸虫感染也被认为与胆管癌的发生有一定联系，虽然华支睾吸虫多寄生于肝内胆管，但也可寄生在肝外胆管，虫体本身及代谢产物对胆管黏膜上皮长期刺激，引起胆管黏膜增生，产生瘤样改变、癌变。

　　胆道手术史

胆管癌可发生在手术多年之后，可发生在不含结石的胆管，主要是慢性胆道感染导致上皮间变，常是在胆道内引流术后。

　　放射性二氧化钍

与钍有接触史的患者中，胆管癌的发病年龄较无钍接触史者早10年，其平均潜伏期为35年(接触钍后)，且较多发生在肝内胆管树的末梢。

　　硬化性胆管炎恶变

原发性硬化性胆管炎(PSC)病人患胆管癌的机会也高于一般人群，PSC亦与溃疡性结肠炎有关。

　　乙型肝炎病毒感染

国内部分胆管癌病人伴有乙型肝炎病毒感染，二者之间是否有联系尚待进一步阐明。

　　K-ras基因突变

近年来分子生物学研究表明，胆管癌K-ras基因12密码子突变率达77.4%，说明K-ras基因突变在胆管癌的发生中可能起比较重要的作用。

　　此外，可能与胰液反流、胆汁淤滞、结石形成、胆管良性肿瘤恶变、肝脏干细胞的肿瘤样分化有关。均可造成对胆管黏膜的慢性炎症刺激，进而诱发胆管癌。

　　发病机制

　　胆管癌可发生在肝外胆管的各个部位，其中以近段胆管(肝门部胆管)最多见，约占58%;中远段胆管分别占13%和18%(图1)，发生在胆囊管者占4%，另有7%为弥漫发生。

　　病理特征

　　肉眼形态学分类：

根据肿瘤的大体形态可将胆管癌分为乳头状型、硬化型、结节型和弥漫浸润型4种类型。其中以浸润型较多见，其次为结节型，而乳头型较少见。胆管癌一般较少形成肿块，而多为管壁浸润、增厚、管腔闭塞;癌组织易向周围组织浸润，常侵犯神经和肝脏;病人常并发肝内和胆道感染而致死。

　　乳头状癌：

大体形态呈乳头状的灰白色或粉红色易碎组织，常为管内多发病灶，向表面生长，形成大小不等的乳头状结构，排列整齐，癌细胞间可有正常组织。好发于下段胆管，易引起胆管的不完全阻塞。此型肿瘤主要沿胆管黏膜向上浸润，一般不向胆管周围组织、血管、神经淋巴间隙及肝组织浸润。手术切除成功率高，预后良好。

　　硬化型癌：

表现为灰白色的环状硬结，常沿胆管黏膜下层浸润，使胆管壁增厚、大量纤维组织增生，并向管外浸润形成纤维性硬块;伴部分胆管完全闭塞，病变胆管伴溃疡，慢性炎症，以及不典型增生存在。好发于肝门部胆管，是肝门部胆管癌中最常见的类型。硬化型癌细胞分化良好，常散在分布于大量的纤维结缔组织中，容易与硬化性胆管炎、胆管壁慢性炎症所致的瘢痕化、纤维组织增生相混淆，有时甚至在手术中冷冻组织病理切片检查亦难以作出正确诊断。硬化型癌有明显的沿胆管壁向上浸润、向胆管周围组织和肝实质侵犯的倾向，故根治性手术切除时常需切除肝叶。尽管如此，手术切缘还经常残留癌组织，达不到真正的根治性切除，预后较差。

　　结节型癌：

肿块形成一个突向胆管远方的结节，结节基底部和胆管壁相连续，其胆管内表面常不规则。瘤体一般较小，基底宽、表面不规则。此型肿瘤常沿胆管黏膜浸润，向胆管周围组织和血管浸润程度较硬化型轻，手术切除率较高，预后较好。

　　弥漫浸润型癌：

较少见，约占胆管癌的7%。癌组织沿胆管壁广泛浸润肝内、外胆管，管壁增厚、管腔狭窄，管周结缔组织明显炎症反应，难以确定癌原始发生的胆管部位，一般无法手术切除，预后差。

　　组织学分类：

95%以上的胆管癌为腺癌，少数为鳞状上皮癌、黏液癌，囊腺癌等，在原发性肝外胆管癌中，以胆总管癌最多见，33%～40%;其次为肝总管癌，30%～32%;肝总管分叉处，为20%;胆囊管4%。

　　肝外胆管癌组织学缺乏统一的分类，常用的是按癌细胞类型分化程度和生长方式分为6型：①乳头状腺癌;②高分化腺癌;③低分化腺癌;④未分化癌;⑤印戒细胞癌;⑥鳞状细胞癌等，以腺癌多见。分型研究报告各家不尽一致，但最常见的组织学类型仍为乳头状腺癌、高分化腺癌，占90%以上，少数为低分化腺癌与黏液腺癌，也有罕见的胆总管平滑肌肉瘤的报告等。

　　转移途径

约71.4%的胆管癌有直接浸润或转移，其中33.3%波及肝脏，33.3%波及所属淋巴结，17.5%为腹膜播散。由于胆管周围有血管、淋巴管网和神经丛包绕，胆管癌细胞可通过多通道沿胆管周围向肝内或肝外扩散、滞留、生长和繁殖。胆管癌的转移包括淋巴转移、血行转移、神经转移、浸润转移等，通过以上多种方式可转移至其他许多脏器。肝门部胆管癌细胞可经多通道沿胆管周围淋巴、血管和神经周围间隙，向肝内方向及十二指肠韧带内扩散和蔓延，但较少发生远处转移。

　　淋巴转移：

较常见。常转移至肝门部和胰周淋巴结，较少发生远处淋巴转移，以上段胆管癌淋巴结转移率较高。胆管在肝内与门静脉、肝动脉的分支包绕在Glisson鞘内，其中尚有丰富的神经纤维和淋巴。Glisson鞘外延至肝十二指肠韧带，其内存在更丰富的神经纤维、淋巴管、淋巴结及疏松结缔组织，而且胆管本身有丰富的黏膜下血管和淋巴管管网。近年来随着高位胆管癌切除术的发展，肝门的淋巴结引流得到重视。有人在27例肝门部淋巴结的解剖中，证明肝横沟后方门静脉之后存在淋巴结，粗大的引流淋巴管伴随着门静脉，且在胆囊淋巴结、胆总管淋巴结与肝动脉淋巴结之间有粗大的淋巴管相通。

　　淋巴转移为胆管癌最常见的转移途径，并且很早期就可能发生。有报道仅病理检验限于黏膜内的早期胆管癌便发生了区域淋巴结转移。胆管癌的淋巴结分组有：①胆囊管淋巴结;②胆总管周围淋巴结;③小网膜孔淋巴结;④胰十二指肠前、后淋巴结;⑤胰十二指肠后上淋巴结;⑥门静脉后淋巴结;⑦腹腔动脉旁淋巴结;⑧肝固有动脉淋巴结;⑨肝总动脉旁前、后组淋巴结;⑩肠系膜上动脉旁淋巴结，又分为肠系膜上动脉、胰十二指肠下动脉和结肠中动脉根部以及第一支空肠动脉根部4组淋巴结。总体看来，肝门部胆管癌淋巴结转移是沿肝动脉途径为主;中段胆管癌淋巴结转移广泛，除了侵犯胰后淋巴结外，还可累及肠系膜上动脉和主动脉旁淋巴结;远段胆管癌，转移的淋巴结多限于胰头周围。

　　浸润转移：

较为常见。胆管癌细胞沿胆管壁向上下及周围直接浸润是胆管癌转移的主要特征之一。上部胆管癌向邻近胆管的肝脏浸润，中部胆管癌向肝固有动脉和门静脉浸润，下部胆管癌向胰腺浸润。癌细胞多在胆管壁内弥漫性浸润性生长，且与胆管及周围结缔组织增生并存，使胆管癌浸润范围难以辨认，为手术中判断切除范围带来困难。此外，直接浸润的结果也导致胆管周围重要的毗邻结构如大血管、肝脏受侵，使手术切除范围受限而难以达到根治性切除，而癌组织残留是导致术后很快复发的主要原因之一。肝转移是上部胆管癌的主要转移方式，腹膜播散较少见。

　　血行转移：

可达全身，最常见为肺，达10%～25%。病理学研究表明，胆管癌标本中及周围发现血管受侵者达58.3%～77.5%，说明侵犯血管是胆管癌细胞常见的生物学现象。胆管癌肿瘤血管密度与癌肿的转移发生率明显相关，且随着肿瘤血管密度的增加而转移发生率也升高，提示肿瘤血管生成在胆管癌浸润和转移中发挥重要的作用。临床观察到胆管癌常常发生淋巴系统转移，事实上肿瘤血管生成和血管侵犯与淋巴转移密切相关。因此，在胆管癌浸润和转移发生过程中，肿瘤血管生成和血管侵犯是基本的环节。

　　沿神经蔓延：

神经侵犯发生率可达33.3%～83.4%，故临床上以黄疸和疼痛为多见症状。支配肝外胆道的迷走神经和交感神经在肝十二指肠韧带上组成肝前神经丛和肝后神经丛。包绕神经纤维有一外膜完整、连续的间隙，称为神经周围间隙(perineural space)。以往多认为，神经周围间隙是淋巴系统的组成部分，但后来通过光镜和电镜观察证明，神经周围间隙是一个独立的系统，与淋巴系统无任何关系，肿瘤细胞通过神经周围间隙可向近端或远端方向转移。统计表明，神经周围间隙癌细胞浸润与肝及肝十二指肠韧带结缔组织转移明显相关，提示某些病例肝脏、肝十二指肠韧带及周围结缔组织的癌转移可能是通过神经周围间隙癌细胞扩散而实现的。因此，神经周围间隙浸润应当是判断胆管癌预后的重要因素。

　　胆管癌的临床病理分期

目前临床上多使用国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期标准，对衡量病情、确定治疗策略和评估预后是一个重要参考(表2)。

　　Bismuth-Corlette根据病变发生的部位，将肝门部胆管癌分为如下5型(图2)，现为国内外临床广泛使用：

　　Ⅰ型：肿瘤位于肝总管，未侵犯汇合部;

　　Ⅱ型：肿瘤位于左右肝管汇合部，未侵犯左、右肝管;

　　Ⅲ型：肿瘤位于汇合部胆管并已侵犯右肝管(Ⅲa)或侵犯左肝管(Ⅲb);

　　Ⅳ型：肿瘤已侵犯左右双侧肝管。

　　在此基础上，国内学者又将Ⅳ型分为Ⅳa及Ⅳb型。