初治黑色素瘤患者 帕博西尼与BRAF和MEK抑制剂有协同作用

　　澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Martin等报告，对CDK4/6和BRAF突变的双重靶向治疗，使肿瘤细胞能避免单药治疗耐药，并获得强效且持续的肿瘤消退。对BRAF抑制剂产生耐药的黑色素瘤患者，在BRAF、MEK和CDK4/6抑制剂三药联合方案的后续治疗中疗效较差。

　　多数黑色素瘤有CDK4活性增加，目前CDK4/6抑制剂联合BRAF和MEK抑制剂治疗黑色素瘤的临床试验正在进行中。

　　研究者假设将CDK4/6抑制剂添加到BRAF和MEK抑制剂治疗方案中的时机，会影响这三种药物联合治疗的疗效。研究者评估了初治时BRAF抑制剂耐受或已获得性耐药的人类BRAF突变细胞系中，BRAF、MEK和CDK4/6抑制剂作为单药和联合用药的疗效。应用异种移植模型研究证实BRAF和CDK4/6抑制剂联合用药的体内疗效。在初期对BRAF抑制剂产生可逆性耐药或获得性耐药的黑色素瘤细胞对CDK4/6抑制剂帕博西尼(Palbociclib)单药仍然敏感。

　　在耐药细胞中，帕博西尼与BRAF和(或)MEK抑制剂联合用药的疗效等同于帕博西尼单药。同样地，帕博西尼和BRAF联合用药对BRAF抑制剂获得性耐药细胞没有疗效。相比之下，在黑素瘤细胞中，BRAF或MEK抑制剂联合帕博西尼可诱导细胞凋亡或衰老，优于BRAF联合MEK抑制剂联合用药。在体内，帕博西尼联合BRAF抑制剂可诱导快速且持续的肿瘤消退，且未发生耐药。