奥希替尼抗性机制

　　奥希替尼是一种高选择性、cns穿透性的第三代表皮生长因子(egfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki)，与第一代egfrtkis相比，其无进展生存期(pfs)几乎翻了一番，目前已成为egfr突变型非小细胞肺癌(nsclc)的标准一线治疗药物。另外，奥希替尼仍然是治疗t790m介导的第一代/第二代egfrtkis的首选二线治疗药物。尽管初始有效率很高，然而，患者通常在治疗1-2年后发展为后天性。奥希替尼抗性机制是如何的呢?

　　奥希替尼抗药性的机制正在积极研究中，但迄今为止主要是在第二线，t790m阳性，设置，因为前线的使用代表了治疗范式的最新转变。先前的研究表明对奥希替尼和第一/第二代egfrtkis的抵抗机制有重叠，包括旁路激活(例如met放大)和所有类型egfr抑制剂进展时的组织学转化。

　　一个明显的例外是egfrt790m突变，这种突变在50-60%使用老药的病人中发生，而mertinibt790m是敏感性的标志。此外，egfrc797s在奥希替尼耐药性中反复出现，但在对第一代药物的耐药性中没有出现，这是基于药物受体结合特性的预期。然而，迄今为止报道的抗奥希替尼病例数量仍然有限，相当一部分抗奥希替尼病例缺乏明确的驱动阻力的途径。4例后天性融合，包括那些涉及ret的融合，最近在少数进展为奥希替尼和其他egfrtkis的患者中被报道。

　　历史上，egfrtki抗性研究没有发现遗传融合，但这可能是由于使用了有限的基因分型平台，可能不包括遗传融合。融合涉及ret，一个最近描述的非小细胞肺癌的致癌基因，可能很难检测到使用标准的下一代测序(ngs)平台。为了探讨奥希替尼耐药机制，包括获得性融合改变，我们分析了一组进展为奥希替尼的患者的肿瘤组织或循环肿瘤dna(ctdna)。我们还评估了ret融合在egfr突变细胞系模型中的功能意义，并对3例egfr突变非小细胞肺癌患者和获得性ret融合联合egfr和ret抑制治疗。