第三阶段CELESTIAL试验-卡博替尼对比索拉菲尼篇

　　CELESTIAL试验进行了卡博替尼的III期试验。试验设计是不作为该RESORCE试验。例如，血管侵犯和/或肝外扩散被包括作为分层因素，这可能导致关于血管侵入的患者的不利的不平衡。事实上，这种不利的不平衡存在于BRISK-PS试验中并导致阴性结果。BRISK-PS试验不包括甲胎蛋白作为分层因子，与REFLECT试验中观察到的相似，导致试验药物的不利平衡。RESORCE试验导致血管侵犯作为独立的分层因子和甲胎蛋白作为二线药物试验设计的分层因素。然而，天体试用具有传统设计具有很少战略要素，甚至不排除索拉非尼的患者不耐受如在RESORCE试验。关于先前治疗的唯一入选标准是(a)先前索拉非尼治疗，(b)先前至少1次HCC全身治疗后的进展，和(c)高达2种先前的晚期HCC全身方案; 索拉非尼不耐受患者的确切人数仍不清楚。

　　III期临床试验：晚期第二线与安慰剂相比

　  CELESTIAL试验：研究设计

　　在2013年9月至2017年9月期间，该试验招募了773名无法切除的HCC患者，这些患者在至少1次含有索拉非尼的全身化疗方案后显示疾病进展。2016年1月进行的第二次中期分析证明了卡博替尼在OS的主要终点方面的优越性。由于未能将血管侵犯和肝外扩散作为独立的分层因素，卡博替尼和安慰剂组之间的基线患者特征存在不平衡; 即，卡博替尼组的血管侵犯率仅为27%，安慰剂组为34%，这有利于卡博替尼组。这导致卡博替尼组(10.2个月，95%CI：9.1-12.0)的OS显着优于安慰剂组(8.2个月，95%CI：9.1-12.0)，因此临床试验结果为阳性。次要终点PFS在卡博替尼组(5.2个月，95%CI：4.0-5.5)中也优于安慰剂组(1.9个月，95%CI：1.9-1.9)。CELESTIAL试验中安慰剂组的PFS为1.9个月，与RESORCE试验中安慰剂组的1.5个月相似。此外，在卡博替尼组中ORR优越(4对0.4%; p = 0.0086)。在卡博替尼和安慰剂组中，相对较低比例的患者进行了试验后治疗(25%对30%)，表明患者人群状况不佳。总之，虽然没有报告试验中索拉非尼不耐受患者的相对数量，但从试验结果可以推断该比例相对较低。

　　Regorafenib与卡博替尼的比较：疗效和安全性

　　卡博替和regorafenib在OS，ORR，和PFS方面具有相当的功效(表8，9)。单独使用索拉非尼治疗的患者表现出稍好的结果(表10)，与瑞格非尼相当。

　　使用卡博替尼治疗的持续时间为3.8个月，与regorafenib的3.6个月相当，并且表明可接受的耐受性，类似于瑞格非尼。

　　1.卡博替尼具有足够的有效抗肿瘤活性。

　　2.临床上可接受毒性和耐受性。

　　3.血管侵犯的不平衡有利于卡博替尼。

　　4.安慰剂组的进展时间短，接受试验治疗的患者比例低，表明索拉非尼不耐受患者的入组率较低，这与RESORCE试验中未接受索拉非尼耐受的患者相似。

　　5.470例患者的样本量明显高于其他二线试验，并提供足够的功率来消除小不平衡的影响，并检测出小的差异是显着的。
 

　　
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