格列卫耐药后白血病患者中最佳二线选择

　　慢性粒细胞白血病(CML)患者对甲磺酸格列卫的耐药性的发展通常伴随着格列卫结合的Bcr-Abl癌蛋白的激酶结构域(KD)中的点突变的选择。已经合理地设计了几种第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，以增强效力并保留结合突变形式的Bcr-Abl的能力。自其发展的临床前阶段以来，大多数这些抑制剂已在体外研究中进行测试，以评估其半数最大抑制浓度(IC )用于未突变和突变的Bcr-Abl-即抑制由激酶的未突变或突变形式驱动的细胞增殖或磷酸化过程所需的药物浓度。已经发表了许多这样的研究，现在有两种抑制剂-dasatinib和尼罗替尼可用于治疗格列卫耐药病例，临床医生很容易根据IC 值推断，逐个案例，一个人在携带特定Bcr-Abl KD突变的患者中效果最好。

　　慢性粒细胞白血病(CML)在人类肿瘤中几乎是独特的，因为特定的遗传病变，t(9; 22)染色体易位，总是与恶性表型相关。作为该易位的结果，一个BCR-ABL形成在22q-衍生物(传统上被称为费城[PH]染色体)融合基因和由该基因编码的蛋白质的失调的酪氨酸激酶活性有已被证明对于疾病的发生和维持是必要和充分的。CML是第一个实现靶向治疗的人类恶性肿瘤。甲磺酸格列卫是一种有效且耐受良好的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，于2001年成为CML患者的首选治疗药物，从此彻底改变了患者的疗效和生活质量。然而，格列卫治疗的长期疗效可能会因耐药性的发展而受到影响。对于格列卫治疗失败的欧洲白血病网(ELN)标准，可以最好地确定耐药性：3个月时完全血液学反应不足，没有细胞遗传学反应(CyR)(Ph +减少)6个月时骨髓中期，小于12个月的部分CyR(≤35%Ph +中期)，18个月时完全CyR(无Ph +中期)，或完全CyR丧失或完全血液学反应治疗期间的任何时候。ELN还建立了不理想的反应的概念：患者可能仍然有持续的格列卫一长期大量益处，但是最佳结果的机会减少，使得患者可能有资格替代疗法。次优应答者是那些在3个月时没有显示CyR，在6个月时显示不到部分CyR，在12个月时显示完全CyR，或者低于主要分子反应(Bcr-Abl转录水平降低3个对数)的应答者。 18个月，以及那些在治疗期间随时失去先前主要分子反应的患者。虽然现在已经确定了几种不同的因素可能同时确定格列卫耐药性，最广泛研究的是选择Bcr-Abl激酶结构域(KD)中的点突变，其损害抑制剂结合。它们是格列卫在晚期CML患者中II期研究中发现的第一个也是最常见的耐药机制，并立即催生了研究人员的注意力。这些突变被证明改变的格列卫的接触点的生物化学性质和诱导，使其与格列卫结合。

　　在过去的十年中发表了许多研究，调查了它们的频率，临床相关性以及它们在激酶中诱导的构象变化。随着时间的推移，在格列卫耐药患者中检测到的氨基酸取代列表呈指数增长。KD内超过70种不同的氨基酸取代已被描述与格列卫耐药相关，尽管15(T315I，Y253F / H，E255K / V，M351T，G250E，F359C / V，H396R / P，M244V，E355G，F317L) ，M237I，Q252H / R，D276G，L248V，F486S)占突变病例的~85%。

　　格列卫耐药突变的第一报告之后不久，在体外研究有趣建议并非所有的突变是同样具有挑战性的：不同的突变可以具有不同水平的阻力相关联。这些研究以半数最大抑制浓度(IC 50)测量了大多数复发性Bcr-Abl突变体形式对格列卫的敏感程度，被认为是化合物抑制生物或生化功能的有效性的量度。通过将抑制靶活性所需的物质的量定量50%来实验确定。两种类型的IC 50存在取决于用于评估它的体外策略 - 细胞IC 50和生化IC 50。在细胞系(主要是Ba / F3小鼠类淋巴母细胞系)中测量细胞IC 50，其被工程化以表达未突变或突变的Bcr-Abl，并且可以作为将细胞增殖/存活率降低50%所需的药物浓度来计算。或作为将Bcr-Abl自身磷酸化降低50%所需的药物浓度。生化IC 50可以使用未突变或突变的合成Bcr-Abl KD获得，并且可以作为降低Crk1(Bcr-Abl的已知底物)的磷酸化所需的药物浓度50%，或者如在细胞系统中那样，将Bcr-Abl自身磷酸化降低50%所需的药物浓度。绝大多数发表的研究报告蜂窝IC 50评估为细胞增殖，或是作为绝对值或者在IC的倍数增加的方面50，即，在IC之间的比率50的Bcr-Abl的特异性突变形式和IC 50未突变的Bcr-Abl，用作定量估计突变体对格列卫的敏感性预期是多少。

　　使用IC 50测量Bcr-Abl抑制的功效很快从格列卫扩展到所有第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，这些抑制剂被合理开发以为临床医生提供在格列卫耐药患者中使用的额外药理学选择。鉴于这一点，多年来，突变被认为是抵抗试图克服耐药性的更强大的敌人，所有新开发的TKI的临床前评估不能不能挑战它们对尽可能多的Bcr-Abl突变体形式的功效。因此，发表了许多报告IC 50的体外研究达沙替尼，尼洛替尼，和用于主BCR-ABL突变体形式[其它TKI的值。这些研究预测达沙替尼，尼罗替尼，博舒替尼等对T315I突变同样无效，因为IC 50值与格列卫测量值一样高。在与这些数据线，晶体学和分子模拟研究表明，尽管不同抑制剂不同的化学骨架，苏氨酸315仍然是一个关键的接触残基。然而，相同的体外研究显示IC 50对于许多突变值比那些已知的格列卫低得多，并且相对于未突变的BCR-ABL的差异，在大多数情况下，两轮至七倍，尽管差异在不同的抑制剂。

　　最常通过直接测序进行的Bcr-Abl KD突变分析正在为越来越多的患者提供。了解Bcr-Abl突变状态是一个有用的信息，可以为所有失败或对格列卫反应不佳的患者量身定制最佳治疗策略，并且分别需要替代治疗方法或建议。如今，达沙替尼和尼罗替尼均可广泛用于这些患者的二线治疗。因此，临床医生正享有在CML患者失败格列卫的情况下使用两种有效药物替代品的特权，但也面临两难选择：选择哪一种?

　　选择最有可能在已知具有特定Bcr-Abl KD突变的格列卫抗性患者中有效的TKI的一种方法是检查抑制剂IC 50的突变。报告IC 50值的颜色编码表或最常见的突变体形式的格列卫，达沙替尼和尼罗替尼的IC 50 值的差异也已公布，或多或少有意尝试促进使用IC 50值。一条简单的交通灯式代码叠加在实验数据上，这样这些表看起来就像二线TKI选择的“一目了然”指南：绿色显然意味着预计有突变的患者对抑制剂敏感，黄色或橙色表示敏感性不完全或不确定，红色表示具有突变的患者对抑制剂肯定不敏感。

　　达沙替尼的II期研究报告和尼罗替尼在格列卫耐药的患者，以及的MD安德森经验，确实强调指出，IC之间有一定程度的相关性50用于体外特定突变和在患者的临床响应窝藏在体内相同的突变不存在，在该值：(一)患者携带突变具有较高的IC 50值具有比具有较低IC那些携带突变下血液学反应和CYR率50值和(b)在开发达沙替尼或尼罗替尼耐药的患者中选择的突变恰好是具有最高IC 50值的那些。

　　参加I-II期研究的前几个对T315I突变呈阳性的格列卫耐药患者显示未获得任何显着和/或持久的血液学改善。此外，T315I很快成为对达沙替尼或尼罗替尼最初反应后复发的患者中最常检测到的突变。临床经验也提供了明确的证据表明患者的格列卫耐药F317L / V / I / C和Q252H突变达沙替尼[缺乏敏感，和患者与格列卫耐药Y253H，E255K / V，和F359V / C / I突变是突变为尼罗替尼[很差敏感。在格列卫耐药患者中确实记录了更低的反应率，这些患者的任何这些突变都是阳性的。更引人注目的是，一些作者报道F317，Y253，E255和F359突变是新获得的伴随失去对达沙替尼或尼罗替尼的反应。此外，V299L和T315A突变的确显示出在患者中复发的达沙替尼，后一些作者回收这些新的突变，在与格列卫耐药的关系从未观察到，在体外饱和诱变屏幕耐达沙替尼的Bcr-Abl的突变体，并用13-和相关联的这些93倍高的IC 50，分别值，而不是未突变的Bcr-Abl。

　　在临床上，格列卫治疗进展期GIST已取得令人注目的成功。其具较好的疗效、较高的安全性和良好的耐受性。通过体外实验和临床 I、Ⅱ、Ⅲ期研究，目前对格列卫治疗进展期胃肠道间质瘤(GIST)的机制取得了较为一致的认识。然而尚有一些问题，如最佳剂量的选择、停药的影响和耐药现象的解决等以及与其他治疗手段的合理应用有待进一步深入研究。而寻找新的格列卫的靶点有助于进一步提高其临床应用价值。包括格列卫在内的分子靶向性治疗新药物的出现，为现代抗肿瘤治疗提供了一种全新模式。

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