靶向药BLU-945公布最新研究结果

       肺癌是目前全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。EGFR基因是NSCLC最常见的驱动突变基因之一，在中国NSCLC人群中，EGFR基因敏感突变率约为30%。在肺腺癌患者中，EGFR基因敏感突变率可达40%，而在不吸烟的腺癌患者中甚至高达50%。此外，在鳞癌亚型中约10%会存在EGFR突变，常出现在晚期鳞癌患者中。

       针对EGFR基因的突变，指南推荐晚期NSCLC患者、可手术ⅢA-ⅢB期肺腺癌患者常规进行EGFR基因突变检测。复合型小细胞肺癌（C-SCLC）也可考虑进行EGFR基因检测。EGFR基因激活突变通常发生在RTK结构域内的18-21号外显子上，其中19外显子缺失（19del）和21号外显子L858R突变最为常见。

      针对EGFR异常激活的靶向药物，包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），目前在NSCLC的靶向治疗中EGFR-TKI药物居主导地位。针对一至三代EGFR-TKI药物的耐药问题，第四代EGFR-TKI药物如BLU-945正在进行临床研究。

      最近，在2023年AACR年会上，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Yasir Y. Elamin教授公布了第四代EGFR靶向药BLU-945的最新研究结果。BLU-945是Blueprint Medicines公司研发的，专门针对EGFR基因突变（19del或L858R）、T790M突变和C797S突变（EGFR+/T790M/C797S）而研制的高度选择性抑制剂。近期既往临床前的研究结果表明，BLU-945对同时携带EGFR敏感突变(19del或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变三重突变的癌细胞的杀伤力比已上市的第一到三代EGFR靶向药都要显著更高。

       根据研究结果，BLU-945联合奥希替尼方案有望成为一种能提高奥希替尼治疗后结局较差患者（EGFR L858R驱动型）治疗效果的新型策略。数据显示，相较于奥希替尼单药治疗，BLU-945联合奥希替尼方案可以提高对L858R突变子型的抑制作用，并带来更持久的抗肿瘤疗效。

        研究团队在德克萨斯大学MD安德森癌症中心（n=105）和Guardant INFORM真实世界临床基因组数据库（n=1386）的两个大型真实世界数据集中分析了一线接受奥希替尼治疗的患者（包含19del和L858R突变患者）的生存结局。分析结果发现，一线接受奥希替尼治疗的L858R突变患者预后较19del患者更差。在MD安德森癌症中心队列中，L858R突变患者的12个月PFS率为63%，而19del患者的12个月PFS率为82%。在Guardant INFORM队列中，L858R突变患者和19del患者中位停药时间分别为8个月和11.4个月（P=0.003）。然而，L858R突变患者和19del突变患者之间的不良预后因素没有显著差异，这两部分患者接受奥希替尼治疗后的肿瘤样本脱靶突变数量也相似。

     此外，研究还发现，奥希替尼的半抑制浓度(IC50)值与奥希替尼临床试验的结果（中位PFS）之间存在强关联。奥希替尼在19del细胞中的临床疗效和细胞学活性最强，其次是L858R、G719X、20号外显子插入突变细胞。L858R驱动型BaF3异种移植模型的分析结果显示，BLU-945联合奥希替尼治疗相较于奥希替尼单药治疗能带来更长时间的肿瘤持续缓解。