克唑替尼和恩曲替尼在ROS1融合的NSCLC耐药后的选择？

ROS1阳性肺癌，也称为肺癌中的ROS1重排，是指任何对ROS1基因融合检测呈阳性的肺癌。ROS1重排发生在大约1-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。ROS1阳性肺癌往往具有侵袭性，可以扩散到大脑和骨骼。

当一种叫做ROS1的基因与附近的基因融合时，就会发生ROS1阳性肺癌。这种融合导致ROS1基因停留在“开启”位置。这“驱动”了异常的细胞生长，这就是癌症。ROS1基因是一种受体酪氨酸激酶，一种细胞表面受体，已被证明不仅是正常细胞过程的关键调节因子，而且在许多类型癌症（包括肺癌）的发展和进展中也起着关键作用。

ROS1是一种癌基因，就像ALK癌基因一样，实际上与ALK有关。根据美国国家癌症研究所的说法，癌基因是一种在正常情况下参与细胞生长的基因，但如果发生突变，就会癌变。具有ROS1重排的患者对用于治疗ALK阳性肺癌患者的一些相同治疗反应良好。

美国食品药品监督管理局批准的四种药物对ROS1+NSCLC具有显著活性：克唑替尼、色瑞替尼、洛拉替尼和恩特替尼。每种药物的总有效率都超过60%，其中色瑞替尼、洛拉替尼和恩特替尼具有颅内活性。这些药物具有可控的毒性。

在1-2%的NSCLC和其他几种恶性肿瘤（如胆管癌（CCA）、胶质母细胞瘤或癌症）中发现了ROS原原代1（ROS1）重排。由于ROS1和ALK的激酶结构域共享相似的氨基酸残基，crizotinib、ceritiib和lorlatinib在ROS1融合的NSCLC患者中也显示出临床益处。克唑替尼和恩特替尼是两种推荐的一线选择。克唑替尼的ORR为72%。Entrectinib同时被批准用于治疗ROS1重排的转移性NSCLC和NTRK基因融合阳性实体瘤。在ROS1融合阳性的NSCLC患者中，恩曲替尼的ORR为77%，颅内ORR为55%，具有可接受的安全性。

当出现对一线治疗的耐药性时，洛拉替尼和洛普替尼是替代选择。洛拉替尼在ROS1融合的晚期NSCLC患者中显示出临床活性，包括ROS1 TKI早期患者（ORR 62%）、克唑替尼预处理患者（35%）和中枢神经系统转移患者（一线ORR 64%；二线50%）。在一项I期研究中，雷普替尼在未接受ROS1 TKI治疗的患者（ORR 82%）和接受ROS1 TKI治疗的病人（39%）中均显示出活性。DS-6051b对ROS1 G2032R（对克唑替尼耐药的主要机制）和其他对克唑替尼耐药的ROS1突变有效，并已证明临床疗效。