一二代TRK抑制剂的治疗效果如何？

原肌球蛋白受体激酶（TRK）是指神经营养因子受体酪氨酸激酶基因NTRK1/2/3及其各自编码的神经营养因子蛋白受体TRKA/B/C。TRK信号通路在神经元的发育和分化中起着至关重要的作用。涉及NTRK1/2/3的融合是致癌TRK激活的最常见机制，在各种恶性肿瘤中都可以发现，与肿瘤谱系和患者年龄无关。据报道，罕见肿瘤的TRK融合频率高于常见肿瘤。TRK抑制提供了靶向治疗的篮子试验的主要例子，其中用一种匹配的治疗剂治疗相同的基因组改变的癌症，而不考虑肿瘤组织学。

第一代TRK抑制剂

拉罗替尼和恩特替尼是两种获批的第一代TRK抑制剂，适用于携带NTRK基因融合的成人和儿童（12岁及以上）实体瘤患者，这些患者不可切除、耐药或缺乏令人满意的标准治疗。

拉罗替尼是一种TRKA/B/C的选择性抑制剂，该抑制剂是基于对涉及17种独特TRK融合阳性肿瘤类型的三项I/II期试验的联合分析而获得批准的。在扩展的数据集中，接受拉罗替尼治疗的患者的ORR为79%，毒性可控：最常见的3-4级TRAE包括ALT升高（3%）、贫血（2%）和中性粒细胞计数下降（2%）。后来的分析显示，接受更多治疗的患者对拉罗替尼的有效反应往往较低；随着东部肿瘤协作组（ECOG）表现状态（PS）的恶化，有效率下降得更厉害，但ECOG PS评分为1-2仍然可以受益于拉罗替尼治疗。

Entrectinib是一种靶向TRK、ROS1和ALK的多激酶抑制剂。汇总分析显示，10种肿瘤类型的TRK融合患者的ORR为57.4%。在最近的一项研究中，恩特替尼在患有难治性中枢神经系统和颅外实体瘤的儿童和青少年中产生了良好的反应，这些儿童和青少年携带NTRK、ROS1或ALK融合，以及那些患有ALK突变的神经母细胞瘤。

其他多激酶抑制剂，包括克唑替尼、卡博扎替尼、帕纳替尼、尼达尼布、lestaurtinib、altiratinib、foretinib、merestinib、MGCD516、PLX7486、DS-6051b和TSR-011，在体外对TRKA/B/C具有不同程度的活性，但其临床活性不如拉罗替尼和恩特替尼。

第二代TRK抑制剂

靶向或脱靶机制会令人失望地导致对第一代TRK抑制剂的耐药性。靶向抗性机制主要指NTRK激酶结构域突变，涉及溶剂前沿、看门人残基或xDFG基序的氨基酸取代。

两种主要的开发中的第二代TRK抑制剂selitractinib（LOXO-195）和repotrecinib（TPX0005）旨在克服第一代的获得性靶向耐药性，并对野生型TRKA/B/C具有增强的活性。Selitractinib（LOXO-195）选择性靶向多个TRK激酶结构域突变，包括溶剂前沿和xDFG取代。迄今为止，LOXO-195的最大数据集纳入了31名TRK融合患者，其中11种癌症类型进展或对至少一种先前的TRK抑制剂不耐受：靶上TRK突变患者的ORR为54%。据报道，另一种下一代ROS1/TRK/ALK抑制剂Repotractinib（TPX-0005）已显示出有希望的抗肿瘤活性，在唾液腺肿瘤的恩特替尼耐药患者中证实了部分反应（减少了82%），在拉罗替尼耐药胆管癌患者中证实肿瘤消退（减少了33%）。

对第一代或第二代TRK抑制剂产生脱靶耐药性的机制包括KRAS和BRAF V600E突变、MET扩增、IGF1R激活等。有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的趋同激活也被提出用于介导TRK抑制的耐药性。第二代TRK抑制剂对脱靶耐药性无效，而用于脱靶突变的单一靶向药物或与TRK抑制剂联合使用可能在这种情况下重新建立疾病控制。例如，TRK和MEK（属于MAPK途径）的同时抑制被发现在体外和体内成功地控制了一些脱靶TRK耐药性。