Daprodustat - 适应症，剂量，注意事项，副作用和药理学方面

对于患者：

什么是慢性肾病贫血？

慢性肾脏病（CKD）的一个常见副作用是贫血。慢性肾病的特征是肾脏受损导致血液滤过受损。由于这种伤害，废物和液体可能会在体内积聚。慢性肾病也可能导致其他健康问题。早期肾病不太可能引起贫血，随着疾病的进展和肾功能的丧失，贫血经常恶化。

如何使用达普司他？

Daprodustat可作为口服片剂使用。它通常每天服用一次，有或没有食物。每天大约在同一时间服用Daprodustat。请医生或药剂师解释处方标签上的任何说明。Daprodustat应按规定服用。切勿以超过医生指示的更大或更少的量或更频繁的剂量服用。片剂不能咀嚼、破碎或压碎。相反，它应该作为一整片吞咽。根据实验室测试的结果，医生可能需要不时修改Daprodustat的剂量。贫血不能用Daprodustat治愈，但可以控制。Daprodustat不应在未咨询医生的情况下停用。

患者在服用达普罗司他之前应该告诉医生什么？

如果患者对Daprodustat或其成分过敏。患者在食用前必须咨询医生以了解Daprodustat的成分。他们还必须告知对其他药物的过敏反应。

如果患者怀孕或考虑怀孕或母乳喂养孩子。如果在这种药物的治疗过程中怀孕呈阳性，请联系医生，因为达普罗司他可能会伤害胎儿。如果患者正在服用 Daprodustat，则禁止母乳喂养。他们还应该在停药后一周内避免母乳喂养。

如果患者患有高血压，必须通知医生。不建议高血压患者使用达普司他。

如果患者患有或曾经患有癌症、肝病、胃溃疡、食管损伤或肠壁损伤。

如果患者正在接受手术，包括牙科手术，应告知医生或牙医Daprodustat的摄入量。

达普司他不应与某些药物一起服用。在开始服用Daprodustat之前，请确保医生和药剂师了解患者正在服用或打算服用的任何药物。在服用Daprodustat时开始、停止或更换药物之前，请咨询医生或药剂师，因为可能需要改变剂量或更密切地监测。

达普司他有什么副作用？

Daprodustat可能有副作用。如果以下任何症状严重或没有消失，请立即咨询医生：

腹部疼痛。头晕。

一些不良反应可能非常有害。如果出现以下任何症状，请立即就医：恶心或呕吐。呕吐物或粪便中带血。黑色和柏油样粪便。吞咽困难。喉咙或胸部疼痛。

药物的储存和处置：

将这种药物紧紧密封在原来的容器中，放在儿童接触不到的地方。将其保存在室温下，远离浴室和其他过热和潮湿的地方。

未使用的药物应小心处理，以防止宠物、儿童和其他人摄入。但是，不应将药物丢弃在厕所中。相反，利用药物回收计划是摆脱药物的最佳方法。要了解所在地区的回收计划，请咨询该市的药店或垃圾或回收部门。

作用机制：

HIF-PH1、PH2 和 PH3 被 Daprodustat 可逆抑制（IC50 = 低 nM 范围内的抑制浓度）。由于这种活性，HIF-1 和 HIF-2 转录因子稳定并在细胞核中积累，从而增加了 HIF 反应基因（如促红细胞生成素）的转录。

药效 学：

对红细胞生成的影响 -在给药后6至8小时内，Daprodustat以剂量依赖性方式增加内源性促红细胞生成素。重复给药会导致网织红细胞计数在 7 至 15 天后增加到最大水平，随后红细胞生成增加。初始给药后，数周后达到新血红蛋白水平的稳态（红细胞生成刺激剂使用者约为 4 周，非红细胞生成者约为 16 至 20 周）。

对铁的利用和代谢的影响 -对于患有慢性肾脏相关疾病相关贫血的透析成人患者，达普司他给予 52 周后，可增加血清转铁蛋白、总铁结合力 （TIBC）、降低血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度和铁调素。

心脏电生理学 -Daprodustat不会在最高推荐剂量的十倍下将QTc间期延长到任何具有临床意义的程度。

在允许剂量范围内，Daprodustat暴露通常以剂量成比例的方式增加。给药后 24 小时内，达到稳态浓度。

吸收-Daprodustat在健康受试者口服给药后很容易被吸收，平均达到峰值浓度（Tmax）的时间从一到四个小时不等。Daprodustat的生物利用度为65%。将药物与高脂肪和高热量食物一起施用并没有改变在禁食条件下施用时暴露于体内的Daprodustat的量。

分配-血液：血浆比例为1：23，Daprodustat的血浆和血细胞分布大致相等。静脉给药后健康受试者在稳态下分布的总体积为 14.3 升。Daprodustat的蛋白质结合能力在体外为>99%。

消除- Daprodustat的最后半衰期约为一小时至四小时。

新陈代谢-Daprodustat 主要通过 CYP2C8 在体外代谢（贡献 95%），CYP3A4 占剩余的 5% 用于代谢。根据一项研究，当放射性标记的Daprodustat口服或静脉注射给健康成年人时，发现Daprodustat约占血浆中总循环放射性的40%。剩下的60%由代谢物组成。在接受药物治疗的患者中，母体药物Darpodustat占循环血浆成分的大部分。鉴定出三种代谢物，每种代谢物占循环药物的百分之十以上。体外和非临床数据表明，每种代谢物都可能有助于体内的药理反应;然而，这种贡献的大小是未知的。

排泄-平均血浆清除率为 18.9 升/小时，与 15 升/小时的血液清除率和大约 18% 的肝脏提取率相当。在口服放射性标记的Daprodustat后，74%的放射性在7天内从粪便中恢复，21%在尿液中恢复。大约99.5%的药物剂量作为氧化代谢物从体内去除，Daprodustat弥补了剩余的剂量。

警告和注意事项：

1.死亡、心脏病发作、中风、静脉血栓栓塞和血管通路血栓形成的几率增加 -使用Daprodustat会增加潜在致命的动脉和静脉血栓形成疾病的风险，如心脏病发作、中风、静脉血栓栓塞和血管通路血栓形成。这些事件更可能发生在心血管或脑血管疾病患者中。医生不应在开始使用Daprodustat治疗前三个月内经历过心肌梗死，中风或急性冠脉综合征的患者中使用Daprodustat。在两周内，血红蛋白升高超过 1 g/dL 可能会增加这些风险。如果血红蛋白水平旨在高于 11 g/dL，预计死亡以及动脉和静脉血栓形成的风险将进一步上升。目前尚无已知的血红蛋白目标水平、达普司他剂量或给药方案不会增加这些风险。医生应使用最少量的Daprodustat，以减少输血需求。为了避免过度红细胞生成，遵循剂量和血红蛋白监测建议至关重要。鼓励患者在出现上述疾病的体征和症状时立即寻求帮助。如果发生，医生应立即评估并采取行动。

2.心力衰竭的住院风险 - 医生开具 Daprodustat 取决于患者的心力衰竭病史。在患者中传播有关心力衰竭症状的认识，并敦促他们在任何恶化时立即联系医生。

3.高血压-不建议将达普司他用于血压不受控制的患者。高血压危象，包括高血压性脑病和癫痫发作，在服用Daprodustat的患者中也有记录。患者必须定期监测血压。医护人员应在必要时开始或调整此类患者的抗高血压治疗。

4.胃肠- 在接受Daprodustat和rhEPO（重组人促红细胞生成素）治疗的患者中，报告了需要输注红细胞的严重胃肠道出血。有胃肠道糜烂或消化性溃疡病史的患者、因使用药物导致的胃肠道糜烂风险增加以及吸烟和酗酒的患者风险增加。提醒患者如果出现消化道出血、胃和食管糜烂或两者兼而有之的症状和体征，应立即就医。

5.未接受透析的慢性肾病贫血患者的严重不良事件 -不建议在这种情况下使用Daprodustat，因为尚未确定其安全性用于治疗未接受透析的成人CKD引起的贫血。

6.恶性肿瘤-Daprodustat 尚未被研究，也不建议用于活动性恶性肿瘤患者，因为缺氧诱导因子 （HIF）-1 水平升高可能对癌症生长产生不利影响。

监测治疗反应和剂量调整：

治疗开始后和每次药物剂量调整后，第一个月每两周检查一次血红蛋白，然后每四周检查一次。在调整Daprodustat剂量时，考虑血红蛋白的上升率、下降率和变异性。

Daprodustat的剂量不应超过每四周一次。如有必要，一次增加或减少Daprodustat剂量一个剂量水平。

如果血红蛋白快速升高（例如，两周内超过 1 g/dL（克/分升）或 4 周内超过 2 g/dL）或高于 11 g/dL，则减少 Daprodustat 剂量。

如果血红蛋白升高至 12 g/dL 以上，请停止使用 Daprodustat。一旦血红蛋白落在所需范围内，就可以以较低的剂量重新开始治疗。

如果治疗 24 周后血红蛋白水平未达到临床显着升高，则不应继续使用 Daprodustat 治疗超过该点。在重新开始治疗之前，应调查和治疗导致反应不佳的其他原因。

在中度肝功能损害患者中，Daprodustat的起始剂量需要减少一半，但起始剂量为1mg的患者除外。不建议在患有严重肝功能损害的人中使用Daprodustat。

对于服用氯吡格雷或中度CYP2C8抑制剂的患者，除非其起始剂量已经为1mg，否则Daprodustat的起始剂量应减少到一半。在Daprodustat治疗期间开始或停止氯吡格雷或中度CYP2C8抑制剂时，请密切关注血红蛋白并调整Daprodustat的剂量。

不良反应：

标签中有更多关于以下临床重要不良反应的信息：

死亡、心脏病发作、中风、静脉血栓栓塞和血管通路血栓形成的几率增加。心力衰竭患者住院治疗。高血压。胃肠道糜烂。

特定人群的药物使用：

老年人口 -根据对患有慢性肾脏病的成年人（22至93岁）的群体药代动力学评估，Daprodustat的药代动力学不受年龄的影响。

肾功能损害 - 血液透析或腹膜透析对达普罗司他稳态暴露没有明显影响，这在肾功能正常的患者和具有不同程度肾功能损害的患者中相同。与肾功能正常的患者相比，患有 3 至 5 期慢性肾脏疾病的患者对 Daprodustat 代谢产物的全身暴露更高。与透析日相比，非透析日具有更高的代谢物暴露。

肝功能损害 -

Child-Pugh B 级 -在接受单剂量的 6 mg Daprodustat 后，与肝肾功能正常的受试者相比，中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）的平均 Daprodustat Cmax 和 AUC（曲线下面积）增加了 2 倍，无束缚暴露增加了 2.3 倍。

Child-Pugh A 级 -与肝肾功能正常的受试者、轻度肝功能不全的患者相比，Daprodustat的平均Cmax相同，而AUC升高1.5倍，未结合Cmax和AUC分别升高1.6倍和2.2倍。

Child-Pugh C 级 -由于Daprodustat尚未对患有严重肝功能损害的个体进行研究，因此尚不清楚Daprodustat的药代动力学将如何影响极端肝脏疾病（Child-Pugh C级）。

药物相互作用研究：

临床研究： CYP2C8抑制剂对Daprodustat药代动力学的影响

吉非罗齐是一种有效的 CYP2C8 抑制剂，在吉非罗齐给药的第 4 天与单次 100 mg 剂量的达普司他同时给药（600 毫克，每天两次，持续 5 天）。这导致 Daprodustat 的 AUC 增加 18.6 倍，Cmax 增加 3.9 倍。

当甲氧苄啶（CYP2C8弱抑制剂）200mg连续五天每天两次与25mg达普司他一起给药时，它导致Daprodustat的AUC增加1.5倍，Cmax增加1.3倍。

在同时施用Daprodustat和Clopidogrel 75mg，每日一次（中度CYP2C8抑制剂）后，Daprodustat AUC和Cmax预计将分别增加至少4倍和3倍。

达普司他对其他药物其他药代动力学的影响 -临床药物相互作用研究表明，Daprodustat对CYP2C8和OATP1B1/OATP1B3的抑制对吡格列酮（CYP2C8底物）或瑞舒伐他汀（OATP1B1/OATP1B3底物）的Cmax或AUC没有临床显着影响。

体外研究 - Daprodustat的几种氧化代谢物（有机阴离子转运蛋白（OAT）1或OAT3的底物）的临床意义尚不清楚。尽管Daprodustat是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但考虑到Daprodustat的代谢和吸收特征，Daprodustat和BCRP抑制剂之间的不良反应风险被认为是低的。

非临床毒理学：

癌症发展、诱变和生育能力受损 -

癌症发展或致癌作用 - 一项为期两年的致癌性研究表明，当以 0.02、0.1、0.8、7 mg/kg/天（雌性）或 4 mg/kg/天（雄性）的口服剂量提供 Daprodustat 时，它不会在大鼠中引起癌症。该剂量约为基于体表面积的最大推荐人体剂量（MRHD）的三倍。此外，当在小鼠中以 0.2、0.8 或 3 mg/kg/天的速度皮下注射人代谢物 Daprodustat 时，发现该药物是非致癌的。

诱变-在体内大鼠骨髓微核试验、体外细菌反向突变试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验中，发现达普司他无致突变或致裂潜力。

生育能力受损 - 在一项关于出生率和早期胚胎生长的研究中，以 2、7 或 100 mg/kg/天的剂量口服给雌性大鼠 Daprodustat。在存在红细胞增多症的情况下，它以 100 mg/kg/天的量引起母体毒性（使用身体区域表面计算的 MRHD 的 41 倍），这导致体内体重增加降低和平均子宫重量降低，与着床数量减少、活胎儿、黄体和植入后损失增加有关。

储存、供应和处理：

Daprodustat的剂量为每片Daprodustat片剂1,2,4,6或8mg。它储存在 20 到 25 摄氏度（68 到 77 华氏度）之间。允许在 15 至 30 摄氏度（59 至 86 华氏度）之间进行药物旅行。

片剂强度为1毫克 - 它装在一个装有 30 片的瓶子里。它是一种双凸面、圆形、灰色、薄膜包衣片，一面压印有“GS KF”。国家药品代码 （NDC） 是 （NDC 0173-0897-13）。

片剂强度为2毫克 -它装在一个装有 30 片的瓶子里。它是一种圆形、黄色、双凸面、薄膜涂层的平板电脑，一面压印有“GS V7”。国家药品编码 （NDC） 是 （NDC 0173-0903-13）。

片剂强度为4毫克 -它装在一个装有 30 片的瓶子里。它是一种白色、双凸面、圆形薄膜包衣片，一面压印有“GS 13”。国家药品代码 （NDC） 是 （NDC 0173-0906-13）。

片剂强度为6毫克 -它装在一个装有 30 片的瓶子里。它是一种粉红色的圆形双凸面薄膜包衣片，一面压印有“GS IM”。国家药品代码 （NDC） 是 （NDC 0173-0911-13）。

片剂强度为8毫克 -它装在一个装有 30 片的瓶子里。它是一种双凸面、圆形、橙色薄膜包衣片，一面压印有“GS 5E”。国家药品代码 （NDC） 是 （NDC 0173-0914-13）。