Belzutifan 在 ICI 和抗血管生成治疗后的晚期透明细胞 RCC 患者中显示出优于依维莫司的显着益处

转录因子最初被认为不能用小分子成药，但在缺氧诱导因子 2α （HIF-2α） 中确定合适的药物结合口袋为 belzutifan 作为 HIF-2α 抑制剂的合理设计打开了大门。LITESPARK-005 研究在晚期透明细胞肾细胞癌 （RCC） 中建立了这种新的作用机制，并引入了 III 期随机证据，证明转录因子在癌症中成功治疗靶向。

Belzutifan 在接受免疫检查点抑制剂 （ICI） 和抗血管生成治疗后出现疾病进展的晚期透明细胞 RCC 患者在无进展生存期 （PFS） 方面显示出优于依维莫司的显著益处。还观察到两组之间在客观反应的发生方面存在显著差异。美国马萨诸塞州波士顿 Dana-Farber 癌症研究所的 Toni K. Choueiri 博士及其同事于 2024 年 8 月 21 日在《新英格兰医学杂志》上报告了这些发现。

VHL 基因的突变、缺失或甲基化发生在 90% 以上的透明细胞 RCC 中，并通过 HIF-2α 的积累导致 HIF 通路失调，从而导致肿瘤发生、血管生成和转移。作者在背景中写道，HIF-2α 是一种转录因子，可上调数百个基因的表达，这些基因在透明细胞 RCC 的生长和进展中起着已知或潜在的作用。

Belzutifan 是一种有效的 HIF-2α 小分子抑制剂，可防止 HIF-1β 异二聚化为活性转录因子，并在透明细胞 RCC 中显示出活性。III 期、开放标签、随机 LITESPARK-005 研究比较了 belzutifan 与依维莫司在接受 ICI 和抗血管生成治疗后出现疾病进展的晚期透明细胞 RCC 患者的疗效和安全性。

患者以 1：1 的比例随机分配接受 120 mg belzutifan 或 10 mg 依维莫司口服，每天一次，直到出现疾病进展或不可接受的副作用。双主要终点是 PFS 和总生存期 （OS）。关键的次要终点是客观缓解的发生，定义为确认的完全或部分缓解。

共有 374 名患者被分配到 belzutifan 组，372 名患者被分配到依维莫司组。在中位随访 18.4 个月的第一次中期分析中，两组的中位 PFS 均为 5.6 个月。在 18 个月时，belzutifan 组 24.0% 的患者和依维莫司组 8.3% 的患者存活且无进展 （双侧 p = 0.002，符合预先设定的显着性标准）。

belzutifan 组有 21.9% 的患者 （95% 置信区间 [CI] [CI] 17.8 至 26.5） 出现确认的客观缓解，依维莫司组有 3.5% 的患者 （95% CI 1.9 至 5.9） （p < 0.001，符合预先设定的显着性标准）。截至最后一个数据截止日期，belzutifan 组接受持续治疗的患者多于依维莫司组，belzutifan 治疗的中位持续时间几乎是依维莫司的两倍。

在中位随访 25.7 个月的第二次中期分析中，belzutifan 组的中位 OS 为 21.4 个月，依维莫司组为 18.1 个月。在 18 个月时，分别有 55.2% 和 50.6% 的患者存活 （死亡风险比 0.88,95% CI 0.73 至 1.07;双侧 p = 0.20，不符合预先设定的显着性标准）。

belzutifan 治疗与无新的安全信号相关。belzutifan 组 61.8% 的患者发生 3 级或更高级别的任何原因不良事件，其中 3.5% 发生 5 级，依维莫司组发生 62.5%，5 级发生率为 5.3%。不良事件导致 5.9% 和 14.7% 的患者停止治疗。

根据研究方案规范，使用促红细胞生成素刺激剂和氧疗通常可以很好地控制贫血和缺氧。作者评论说，belzutifan 的安全性与其他可用的透明细胞 RCC 晚期疗法不同。随着 belzutifan 被纳入临床实践，需要注意贫血和缺氧等不良事件的管理。

与接受依维莫司的患者相比，接受 belzutifan 的患者确认疾病特异性症状恶化和健康相关生活质量恶化的时间更长，这为在晚期透明细胞 RCC 患者中使用 belzutifan 提供了进一步的支持。

在这个经过大量治疗的晚期疾病人群中，OS 的差异没有达到显着性。最终方案规定的分析结果正在等待中。作者评论说，LITESPARK-005 研究招募了患有更多既往疾病的人群，这反映了目前使用依维莫司的背景。正在研究 belzutifan 联合疗法与其他疗法的比较。