培美替尼（Pemazyre）服用期间应该需要注意些什么？

       高磷血症

       高磷血症是普米加替尼给药预期的药效学效应。长期高磷血症可导致磷酸钙晶体沉淀，从而导致低钙血症、软组织矿化、贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、肌肉痉挛、癫痫发作、QT 间期延长和心律失常。软组织矿化，包括皮肤钙化和钙质沉着症，已在普米加替尼治疗中观察到。

       低磷血症

       在普米加替尼治疗中断期间或血清磷酸盐水平低于正常范围时，应考虑停止降磷酸盐治疗和饮食。重度低磷血症可能表现为意识模糊、癫痫发作、局灶性神经系统表现、心力衰竭、呼吸衰竭、肌无力、横纹肌溶解和溶血性贫血。低磷血症反应在12.3%的参与者中≥3级。没有一个事件是严重的，导致停药或减少剂量。剂量中断发生在1.4%的参与者中。

       对于出现高磷血症或低磷血症的患者，建议对骨矿化失调进行额外的密切监测和随访。

       浆液性视网膜脱离

       Pemigatinib可引起浆液性视网膜脱离反应，可能出现视力模糊、视觉飞蚊症或幻视等症状（见。这可能会适度影响驾驶和使用机器的能力。

       眼科检查，包括光学相干断层扫描 （OCT），应在开始治疗前 2 个月进行一次，治疗前 6 个月每 2 个月进行一次，之后每 3 个月进行一次，对于视觉症状，应随时紧急进行。对于浆液性视网膜脱离反应，应遵循剂量调整指南。

       在进行临床研究期间，没有常规监测，包括OCT，以检测无症状浆液性视网膜脱离;因此，帕米加替尼治疗无症状浆液性视网膜脱离的发生率尚不清楚。

       对于有临床意义的医学性眼部疾病（例如视网膜疾病，包括但不限于中心浆液性视网膜病变、黄斑/视网膜变性、糖尿病性视网膜病变和既往视网膜脱离）的患者，应慎重考虑。

       干眼症

       培米加替尼可引起干眼症。患者应根据需要使用眼部消瘦剂，以预防或治疗干眼症。

       胚胎-胎儿毒性

       根据动物繁殖研究的作用机制和发现，当给予孕妇时，培米加替尼可对胎儿造成伤害。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。应建议有生育能力的妇女在佩米加替尼治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。

       应建议有生育潜力的女性伴侣的男性患者在佩米加替尼治疗期间和最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕措施。

       血肌酐增加

       Pemigatinib可能通过减少肾小管肌酐分泌来增加血清肌酐;这可能是由于抑制肾转运蛋白OCT2和MATE1而发生的，并且可能不影响肾小球功能。在第一个周期内，血清肌酐升高（平均增加0.2mg / dL）并在第8天达到稳定状态，然后在治疗后7天下降。如果观察到血清肌酐持续升高，应考虑肾功能的其他标志物。

       与质子泵抑制剂联合使用

        应避免同时使用培米加替尼与质子泵抑制剂。

       与强 CYP3A4 抑制剂联合使用

       应避免同时使用培加替尼和强CYP3A4抑制剂。应建议患者在服用普米加替尼时避免吃葡萄柚或喝葡萄柚汁。

       与强或中度CYP3A4诱导剂组合

       不推荐同时使用培米加替尼与强或中度CYP3A4诱导剂。

       中枢神经系统转移

       由于研究中不允许未经治疗或进展中的脑/中枢神经系统转移，因此尚未评估该人群的疗效，也无法提出剂量建议，但预计培加替尼的血脑屏障穿透率较低。

       避孕

       根据动物研究及其作用机制的发现，Pemazyre在给予孕妇时可对胎儿造成伤害。应建议接受 Pemazyre治疗的育龄妇女不要怀孕，应建议接受Pemazyre治疗的男性在治疗期间不要生孩子。在Pemazyre治疗期间，以及治疗完成后1周内，应使用具有生育潜力的女性伴侣的男性有效的避孕方法。

       妊娠试验

       在开始治疗前应进行妊娠试验以排除妊娠

       强效CYP3A4抑制剂

       强 CYP3A4 抑制剂（伊曲康唑 200 mg，每日一次）使普米加替尼 AUC 几何平均值增加 88%（90% CI 为 75 %，103%），这可能增加普米加替尼不良反应的发生率和严重程度。服用13.5mg普米加替尼的患者每日一次，剂量应减少到9mg，每日一次，服用9mg普米加替尼的患者应将其剂量降低至4.5mg，每日一次（见4.2节）。在可能的情况下，在佩米加替尼治疗期间应避免同时使用强CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦）。

       CYP3A4 诱导剂

       强CYP3A4诱导剂（利福平600mg，每日一次）使普米加替尼AUC几何平均值降低85%（90%CI为84%，86%），这可能会降低普米加替尼的疗效。在用普米加替尼治疗期间，应避免同时使用强CYP3A4诱导剂（例如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、利福平）（见第4.4节）。伴随使用培加替尼与圣约翰草是禁忌的。如果需要，应在密切监测下使用其他酶诱导剂（例如依非韦伦）。

       质子泵抑制剂

       C 的 Pemigatinib 几何平均比值 （90 % CI）麦克斯和AUC分别为65.3%（54.7，78.0）和92.1%（88.6，95.8），当与埃索美拉唑（质子泵抑制剂）相对于单独使用培加替尼的健康受试者中时。质子泵抑制剂（埃索美拉唑）的共同给药未导致普米加替尼暴露的临床重要变化。

       然而，在超过三分之一的PPI患者中，观察到普米加替尼暴露的显着降低。接受普米加替尼治疗的患者应避免使用PPI。

       H2受体拮抗剂

       雷尼替丁的共同给药未导致普米加替尼暴露的临床重要变化。

       培加替尼对其他医药产品的影响

       普米加替尼对CYP2B6底物的影响

        体外研究表明，普米加替尼诱导CYP2B6。帕米加替尼与CYP2B6底物（例如环磷酰胺、异环磷酰胺、美沙酮、依非韦伦）共同给药可降低其暴露。当培加替尼与这些药物一起给药时，建议进行密切的临床监测。

       普米加替尼对P-gp底物的影响

       在体外，普米加替尼是 P-gp 的抑制剂，帕米加替尼与 P-gp 底物（例如地高辛、达比加群、秋水仙碱）共同给药可能会增加其暴露量，从而增加其毒性。Pemigatinib给药应在施用具有窄治疗指数的P-gp底物之前或之后至少间隔6小时。

       具有生育潜力的男性和女性/女性的避孕。根据动物研究及其作用机制的发现，当给予孕妇时，pemigatinib可引起胎儿伤害。应建议有生育能力的妇女不要怀孕，并应建议接受培加替尼治疗的男性在治疗期间不要生孩子。在用普米加替尼治疗期间，应将有效的避孕方法用于具有生育潜力的女性伴侣的男性以及治疗完成后 1 周。由于普米加替尼对避孕药的代谢和疗效的影响尚未得到研究，因此应将屏障方法作为第二种避孕形式，以避免怀孕。

       怀孕

       在孕妇中使用培加替尼没有可用的数据。对动物的研究表明生殖毒性。根据动物数据和培加替尼的药理学，除非妇女的临床状况需要用培加替尼治疗，否则佩马齐尼不应在怀孕期间使用。在开始治疗前应进行妊娠试验以排除妊娠。

       母乳喂养

       目前尚不清楚培加替尼或其代谢物是否在母乳中排泄。不能排除母乳喂养儿童的风险。在用Pemazyre治疗期间和治疗完成后1周内应停止母乳喂养。

      不良影响

       最常见的不良反应是高磷血症（60.5%）、脱发（49.7%）、腹泻（46.9%）、指甲毒性（44.9%）、疲劳（43.5%）、恶心（41.5%）、味觉障碍（40.8%）、口腔炎（37.4%）、便秘（36.7%）、口干（34.0%）、干眼症（27.9%）、关节痛（25.9%）、低磷血症（23.1%）、皮肤干燥（21.8%）和掌跖红斑感觉障碍综合征（16.3%）。

       最常见的严重不良反应是低钠血症（2.0%）和血肌酐升高（1.4%）。没有严重的不良反应导致普米加替尼剂量减少。一种严重的低钠血症不良反应（0.7%）导致剂量中断。血肌酐升高（0.7%）的一种严重不良反应导致剂量停药。

       眼部疾病严重不良反应有视网膜脱离（0.7%）、非动脉性视神经缺血性神经病变（0.7%）和视网膜动脉闭塞（0.7%）。

       频率类别非常常见（≥ 1/10）和常见（≥ 1/100到 < 1/10）。在每个频率分组中，不良影响按严重程度降低的顺序呈现。