Truqap(Capivasertib)卡帕塞替尼的注意事项有哪些？

Capivasertib （AZD5363） 是一种口服、强效、选择性 ATP 竞争性泛 AKT 激酶抑制剂 。我们之前探索了capivasertib单药治疗携带AKT1E17K突变的晚期实体瘤患者的疗效，包括20例ER+ MBC患者，客观缓解率（ORR）为20%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（29）。与这一观察结果一致，NCI-MATCH研究的AKT1突变组最近在多种实体瘤（包括ER+ MBC）中报告了类似的capivasertib单药治疗疗效。那么卡帕塞替尼在服用中的注意事项有哪些？特殊人群如何用药？

Capivasertib （AZD5363）的注意事项

高血糖

与酮症酸中毒相关的严重高血糖发生在接受capivasertib治疗的患者中。capivasertib 在 I 型糖尿病或需要胰岛素的糖尿病患者中的安全性尚未确定。胰岛素依赖型糖尿病患者被排除在CAPItello-291研究之外。

在接受capivasertib治疗的患者中，有18%发生高血糖。2.8% 的患者发生 3 级（开始胰岛素治疗;需要住院治疗）或 4 级（危及生命的后果;需要紧急干预）高血糖。糖尿病酮症酸中毒发生率为0.3%，糖尿病代谢失代偿发生率为0.6%。0.6%的患者需要减少高血糖的剂量，0.6%的患者需要永久停药。首次出现高血糖的中位时间为 15 天（范围：1 至 367）。

在 65 例高血糖患者中，45% 需要使用降糖药物治疗（15% 使用胰岛素，29% 使用二甲双胍）。在capivasertib治疗期间需要抗高血糖药物的29例患者中，66%（19/29）在治疗停止或最后一次随访时仍使用这些药物。

评估空腹血糖 （FG） 和血红蛋白 A1C （HbA1c） 并在治疗前优化血糖。在开始使用 capivasertib 之前，告知患者该药物可能导致高血糖，如果出现高血糖症状（例如，过度口渴、排尿比平时更频繁或尿量比平时多、食欲增加伴体重减轻），请立即联系他们的医疗保健专业人员。在预定剂量的capivasertib之前，第一个月至少每两周评估一次FG，从第二个月开始至少每月评估一次。每三个月监测一次 HbA1c。对于有糖尿病病史的患者和有高血糖危险因素的患者，如肥胖 （BMI ≥ 30）、FG 升高> 160 mg/dL （> 8.9 mmol/L）、HbA1c 等于或高于正常上限、同时使用全身性皮质类固醇、 或并发感染。

如果患者在开始使用 capivasertib 治疗后出现高血糖，应根据临床指征监测 FG，每周至少监测两次，直到 FG 降至正常水平。在抗高血糖药物治疗期间，继续监测 FG，每周至少一次，持续 8 周，然后每 2 周一次，并根据临床指征进行。考虑咨询具有高血糖治疗专业知识的保健医生，并就改变生活方式向患者提供建议。

根据严重程度停用、减少剂量或永久停用 capivasertib。

腹泻

与脱水相关的严重腹泻发生在接受capivasertib的患者中。

腹泻发生在 72% 的患者中。9% 的患者发生 3 级或 4 级腹泻。首次出现的中位时间为 8 天（范围 1 至 519）。在 257 名腹泻患者中，59% 需要止泻药物来控制症状。8%的患者需要减少剂量，2%的患者因腹泻而永久停用capivasertib。在至少改善 1 级 （n=89） 的 ≥ 2 级腹泻患者中，从第一次事件开始改善的中位时间为 4 天（范围：1 至 154）。

监测患者腹泻的体征和症状。建议患者在服用capivasertib期间增加口服液体，并在出现腹泻的第一个迹象时开始止泻治疗。根据严重程度停用、减少剂量或永久停用 capivasertib。

皮肤不良反应

接受capivasertib治疗的患者可发生严重的皮肤不良反应，包括多形性红斑（EM）、掌跖红细胞感觉异常以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应。

皮肤不良反应发生率为58%。17%接受capivasertib的患者发生3级或4级皮肤不良反应。EM 发生率为 1.7%，DRESS 发生率为 0.3%。7%的患者和7%的患者因皮肤不良反应而永久停用capivasertib需要减少剂量。

皮肤不良反应发作的中位时间为 13 天（范围为 1 至 575 天）。在204例皮肤不良反应患者中，44%（90/204）需要皮质类固醇治疗。其中，37%（76/204）接受局部皮质类固醇治疗，19%（39/204）接受全身性皮质类固醇治疗。在出现 ≥ 级 2 级皮肤不良反应 （n= 116） 且至少改善 1 级 （n=104） 的患者中，从第一次事件开始改善的中位时间为 12 天（范围 2 至 544）。

监测患者皮肤不良反应的体征和症状。建议尽早咨询皮肤科医生。根据严重程度停用、减少剂量或永久停用 capivasertib。

胚胎-胎儿毒性

根据动物的发现和作用机制，capivasertib 在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。在动物繁殖研究中，在器官发生期间对怀孕大鼠口服capivasertib导致不良发育结局，包括胚胎 - 胎儿死亡率，并在母亲暴露时将胎儿体重降低0.7倍人类暴露（AUC），推荐剂量为400mg，每天两次。

告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在capivasertib治疗期间和最后一次给药后1个月内采取有效的避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性患者在capivasertib治疗期间和最后一次给药后4个月内使用有效的避孕措施。

Capivasertib与氟维司群联合使用。请参阅氟维司群的完整处方信息，了解怀孕和避孕信息。

特定人群

怀孕

Capivasertib与氟维司群联合使用。有关怀孕信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

根据动物和作用机制的发现，capivasertib 在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用capivasertib的可用数据。在动物繁殖研究中，在器官发生期间对怀孕大鼠口服capivasertib引起不良发育结果，包括胚胎 - 胎儿死亡率和母亲暴露时胎儿体重降低0.7倍人类暴露（AUC）在推荐剂量400mg每日两次。告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。

指定人群发生严重出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，重大出生缺陷的估计背景风险为2%-4%，流产的风险为临床认可的妊娠的15%-20%。

哺乳

Capivasertib与氟维司群联合使用。有关哺乳信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

没有关于母乳中存在capivasertib或其代谢物或其对产奶量或母乳喂养儿童的影响的数据。在哺乳鼠幼崽的血浆中检测到Capivasertib。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在使用capivasertib治疗期间不要进行母乳喂养。

具有生殖潜力的女性和男性

Capivasertib与氟维司群联合使用。有关避孕和不孕不育的信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

Capivasertib 在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。

在开始使用capivasertib之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

建议有生育潜力的女性在capivasertib治疗期间和最后一次给药后1个月内采取有效的避孕措施。

建议有生殖潜力女性伴侣的男性患者在capivasertib治疗期间和最后一次给药后4个月内使用有效的避孕措施。

儿科用途

capivasertib 在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年用途

在CAPItello-291研究中接受capivasertib治疗的355例患者中，115例（32%）患者≥65岁，24例（7%）患者≥75岁。在65岁≥的患者和年轻患者之间，没有观察到capivasertib疗效的总体差异。将 65 岁≥患者与年轻患者进行比较，对 capivasertib 安全性的分析表明，3-5 级不良反应（57% vs 36%）、剂量减少（30% vs 15%）、剂量中断（57% vs 30%）和永久停药（23% vs 8%）的发生率更高。

肾功能不全

对于轻度至中度（肌酐清除率 [Cl铬] 30 至 89 mL/min）肾功能不全。

Capivasertib 尚未在重度 （Cl铬15 至 29 mL/min）肾功能不全。

肝功能损害

对于轻度肝功能损害（胆红素≤正常上限 [ULN] 和 AST > ULN 或胆红素> 1 至 1.5 倍 ULN 和任何 AST）的患者，不建议调整剂量。

监测中度（胆红素> 1.5 至 3 倍 ULN 和任何 AST）肝损伤患者是否因可能增加 capivasertib 暴露而导致的不良反应。

Capivasertib 尚未在严重（胆红素> 3x ULN 和任何 AST）肝功能损害患者中进行研究。