加或不加西妥昔单抗的阿达格拉西在 KRAS G12C-突变型 CRC 中产生令人鼓舞的临床活性

　　根据医学博士 Jared Weiss 的说法，Adgrasib (MRTX849) 单独使用或与西妥昔单抗 (Erbitux) 联合使用，在经过大量预处理的KRASG12C 突变结直肠癌 (CRC) 患者中表现出令人鼓舞的反应和疾病控制，他补充说，下一步将将评估该组合在该人群的二线治疗中。

　　在2021 年 ESMO 大会期间提交的1/2 期 KRYSTAL-1 试验(NCT03785249) 的结果表明，阿达格拉西单药治疗的总体缓解率 (ORR) 为 22% (n = 10/45)，其中包括 1未经证实的部分反应(PR)。1在 64% 的患者中观察到疾病稳定。这些患者的疾病控制率(DCR)为87%。该药物产生的中位缓解持续时间 (DOR) 为 4.2 个月 (95% CI, 2.3-6.9)，中位缓解时间 (TTR) 为 1.4 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.6 个月(95% CI, 4.1-8.3)。

　　阿达格拉西和西妥昔单抗的组合诱导了 43% 的 ORR(n = 12/28)，这包括 2 个未经证实的 PR。57%的患者病情稳定，DCR为100%。该组合的中位 TTR 为 1.3 个月。

　　“阿达格拉西单药疗法显示出有希望的临床活性，反应率为 22%，DCR 为 87%，”Weiss 说。“阿达格拉西和西妥昔单抗联合治疗显示出更令人鼓舞的临床活性，反应率为 39%，DCR 为 100%。单一疗法和联合疗法都是可以耐受的，具有可控的安全性。该组合方法正在随机、3 期 KRYSTAL-10 研究 [NCT04793958] 的二线环境中进行评估。”

　　北卡罗来纳大学 (UNC) 医学院肿瘤学系医学副教授、UNC Lineberger 临床方案办公室财务副主任 Weiss在接受OncLive®采访时Lineberger 综合癌症中心，阐明了在KRASG12C 突变的转移性 CRC 患者中探索 adagrasib 作为单一疗法以及与西妥昔单抗联合治疗、KRYSTAL-1 研究的主要发现以及下一步研究。

　　您能提供一些关于阿达格拉西的背景信息吗?在 CRC 中检查该药物与西妥昔单抗联合使用的基本原理是什么?

　　KRASG12C 突变发生在大约 3% 或 4% 的 [患有] CRC 的患者中。它们是致癌驱动因素，它们是西妥昔单抗在 [这种疾病] 中疗效的强烈负面预测因子。KRAS 蛋白质在 GTP 开启和 GDP 关闭状态之间循环，蛋白质再合成时间约为 24 小时。Adgrasib 是KRASG12C 的共价抑制剂;它在其非活性 GDP 结合状态下不可逆且选择性地与KRASG12C 结合，并针对所需特性进行了优化，包括约 1 天的长半衰期、剂量依赖性药代动力学和脑渗透。

　　将阿达格拉西的持续暴露量维持在目标阈值以上，可以在整个给药间隔内抑制KRAS依赖性信号传导，并最大限度地提高抗肿瘤活性。临床前数据表明EGFR信号传导是 CRC 细胞对KRASG12C 抑制的主要耐药机制。[此外]，临床前数据表明，EGFR和KRASG12C 的联合抑制导致更大的磷酸化 ERK 调节，并且在 CDX 和 PDX 模型中，在体内导致更深、更持久的肿瘤消退。

　　因此，我们假设阿达格拉西与西妥昔单抗(一种 EGFR 抑制剂)联合使用可能会增强对KRAS依赖性信号传导的抑制作用，或克服适应性反馈，从而改善结果。

　　KRYSTAL-1 试验的设计是什么，使用的方法是什么?

　　KRYSTAL-1 是一项多队列、1/2 期研究 [招募] 患有实体瘤和KRASG12C 突变、不可切除或转移性疾病的患者，并且没有接受过治愈性治疗或护理标准治疗 [可供他们使用的治疗]。[] 1 期 [试验的一部分] 采用标准加速滴定设计，并导致推荐的 2 期剂量为 600 毫克，每天两次;随后在多个 1b 期和 2 个队列中对此进行了探索。

　　[在 2021 年 ESMO 大会上] 的演讲涉及接受阿达格拉西单药治疗的 CRC 患者。在这种情况下，我们有 46 名患者，中位随访时间为 8.9 个月。或许更重要的是，第一次，[我们也有]西妥昔单抗 [plus] adagrasib 的组合数据;[这个队列由] 32 名患者组成，中位随访时间为 7.0 个月。

　　这项研究的主要发现是什么?

　　在 45 名接受阿达格拉西单药治疗的可评估患者中，ORR 为 22%;这包括 1 个未确认的 PR。疾病控制率[DCR]为87%。共突变状态和反应率之间没有明显的关联。DOR 为 4.2 个月，中位 TTR 为 1.4 个月，中位无进展生存期 [PFS] 为 5.6 个月。

　　在 28 名可评估患者中，阿达格拉西和西妥昔单抗联用时，数据截止时的 ORR 为 43%，包括 2 名未确认的部分缓解。在数据截止之后，但在呈现之前，这些未经证实的 PR 中有 1 个得到证实，[但] 另一个没有得到证实，并被引用为稳定疾病以获得最佳反应。因此，最终的 ORR 为 39%，最终的 DCR 为 100%。同样，共突变状态和反应之间没有明显的关联。同样，中位 TTR 很快;这是1.3个月，也称为第一次评估。对于这种组合，出于非常高兴的原因，我无法共享 DOR 或 PFS 数据。数据不成熟，71% 的患者仍在接受治疗。

　　就单一疗法和联合疗法的毒性而言，胃肠道不良反应 [AE] 最为常见。在联合治疗中，63% 的患者出现恶心，56% 出现腹泻，50% 出现呕吐，47% 出现疲劳。这些 [AE] 与单药治疗报告的相似。[然而，联合治疗的其他毒性] 包括痤疮样、皮疹和皮肤干燥。联合治疗减少了 3/4 级毒性 [观察到];[只有] 16% 的 [这些] 患者经历过这种情况。联合用药后，2 种治疗相关 AE 导致停药：1 种 2 级不适和 1 种对西妥昔单抗 [输注] 的 2 级超敏反应。

　　是否为这项研究计划了下一步?

　　该方案的下一步是 3 期 KRYSTAL-10 研究，这是一项随机、开放标签研究，对转移性 CRC 和KRASG12C 突变患者的二线阿达格拉西联合西妥昔单抗与化疗进行比较。

　　患有 CRC 和这种突变的患者，在一线氟嘧啶类双药化疗中取得进展，被随机分配接受阿达格拉西和西妥昔单抗的联合治疗，或者他们之前未接触过的氟嘧啶双药治疗。值得注意的是，根据研究者的判断，比较组允许使用抗 VEGF 或 VEGFR 治疗。

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