依鲁替尼/利妥昔单抗组合是 MCL 老年患者的有效无化疗选择

　　根据 2 期 ENRICH 试验 (NCT0180567) 的数据，伊布替尼(Imbruvica) 和利妥昔单抗 (Rituxan) 的组合在老年套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者中产生了较高的总体缓解率 (ORR) 和持久的生存期。

　　该组合在 48 名患者中获得了研究者评估的 96% 的最佳 ORR，其中完全缓解 (CR) 率为 71%，部分缓解率为 25%，疾病稳定率为 4%。在意向治疗人群(n = 50)中，双联疗法的最佳 ORR 为 92%;其中包括 68% 的 CR 率。

　　“对于患有非母细胞样 MCL 的老年患者，依鲁替尼加利妥昔单抗是一种有效、易于给药且无需化疗的选择，”主要研究作者、MD 安德森癌症中心的医学博士、医学博士、医学博士 Preetesh Jain 及其同事在论文中写道。“在 9 名患者中观察到新发心房颤动。我们建议在依鲁替尼/利妥昔单抗治疗之前对心血管危险因素进行预处理评估是有益的。”

　　与患有该疾病的年轻患者相比，接受全身化疗的 65 岁以上 MCL 患者的预后往往较差。老年 MCL 患者的标准治疗是基于利妥昔单抗的化学免疫疗法，然后是利妥昔单抗维持治疗。然而，采用这种方法的 3 至 4 级骨髓抑制、住院率、感染性并发症和继发性癌症的高发生率代表了该人群的严重并发症。

　　研究者发起的、机构审查委员会批准的、开放标签、单机构、单臂试验源于一项最初旨在调查依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗复发或难治性 MCL 的安全性和有效性的研究。

　　2015 年，又增加了一个队列研究依鲁替尼和利妥昔单抗对老年患者的影响。该研究招募了 50 名年龄在 56 岁或以上且先前未接受过治疗的 MCL 的患者。这些患者具有非母细胞样或多形性组织学，和/或 Ki-67% 小于 50%，以及 ECOG 体能状态为 2 或更低。值得注意的是，允许有控制性心房颤动病史的患者。

　　患者口服依鲁替尼 560 mg，28 天一个周期，联合利妥昔单抗，在第一个周期通过静脉输注 375 mg/m2 每周一次，持续 4 周，然后在每个周期的第 1 天开始给药在第 3 至第 8 周期。第 8 周期后，每 2 个月的第 1 天给予利妥昔单抗，最长 2 年。2 年后，依鲁替尼连续给药，直至疾病进展、毒性或其他因素导致停药。

　　该研究的主要目标是估计 ORR，关键的次要目标包括无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。还评估了安全性。

　　参与者于 2015 年 10 月至 2019 年 11 月期间参加试验。患者的中位年龄为 71 岁(范围，69-76 岁)，71% 为男性。在 94% 的患者中观察到骨髓受累，在 79% 的可评估患者中观察到胃肠道受累。此外，16% 的患者具有较高的 MCL 国际预后指数 (MIPI) 风险评分，28% 的患者具有较高的生物学 MIPI 评分，包括 Ki-67%。此外，18 名患者中有 3 名在骨髓中检测到TP53异常。23% 的患者有房颤病史。

　　在 45 个月(范围，24-56)的中位随访中，45 名患者仍然活着，5 名已经死亡。共有 4 名患者出现疾病进展;其中 2 名患者从经典型 MCL 转变为类胚型 MCL，1 名患者从经典型 MCL 转变为多形性 MCL。

　　40 例患者进行了基线 PET 扫描，其中 35 例为阳性。在该组中，发现 26 名患者达到完全代谢反应 (CMR) 最佳反应 (74%)，8 名患者未进行 PET 扫描最佳反应，1 名患者有残留疾病。在经历 CMR 的 26 名患者中，81%(n = 21)的 MCL 为骨髓阴性，1 名患者有残留病灶;4名患者未进行骨髓评估。达到 CR 的依鲁替尼和利妥昔单抗周期的中位数为 7(范围，2-51)。

　　此外，双联体未达到中位 PFS 和 OS。3 年 PFS 率为 87%(95% CI，0.73-0.94)，3 年 OS 率为 94%(95% CI，0.82-0.98)。

　　值得注意的是，与 Ki-67 低的患者相比，Ki-67 高的患者疾病进展和/或死亡的风险更高(P= 不显着)。此外，那些将 CR 视为对治疗的最佳反应的人被认为具有显着更长的 PFS 和 OS 与那些没有的人相比。具有高风险简化和修正 MIPI 评分的患者疾病进展风险显着更高。注意到高危患者的 OS 较差。

　　截至 2021 年 1 月，50 名患者中的 56% 因疾病进展 (8%)、毒性 (42%) 或其他原因 (6%) 停止使用依鲁替尼/利妥昔单抗并离开研究。在 21 名因毒性而停药的患者中，10 人因 3 级心房颤动而停药。停药时，28 名停药患者中有 16 人处于 CR。10 例房颤患者中，6 例新发，4 例有病史。

　　该组合报告的大多数不良反应 (AE) 的严重程度为 1 级或 2 级。最常见的 3 级或 4 级 AE 包括心房颤动 (22%)、疲劳 (18%)、腹泻 (14%) 和肌痛 (14%)。3 级或 4 级血液学毒性包括贫血 (4%)、中性粒细胞减少 (8%) 和血小板减少 (4%)。

　　共有 4 名患者在接受依鲁替尼治疗时出现 3 级或 4 级出血;其中 3 名患者正在接受阿司匹林和/或依诺肝素治疗，1 名患有视网膜出血的患者最近接受了青光眼手术并有玻璃体手术史。一名患者出现 3 级血尿和革兰氏阴性尿路感染，尽管使用抗生素后问题得以解决。

　　50 名患者中有 34% 出现心房颤动，10 名患者因 3 级效应需要停用依鲁替尼。发生这种毒性反应的 17 名患者中有 9 人没有病史，6 人有基线心电图异常，包括 1 名一级房室传导阻滞、1 名右束支传导阻滞、3 名窦性心动过缓和 1 名其他异常。

　　“我们建议在 IR 治疗之前对心血管危险因素进行预处理评估是有益的，”研究作者总结道。“需要对标准治疗进行长期随访和随机研究，以进一步评估 [伊布替尼和 rituximab] 组合的疗效、安全性和复发模式。”

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