BRAF +转移性结直肠癌的三种药物排名前两位

　　一项多中心随机试验显示，在化疗中添加第二种靶向药物可显着提高BRAF突变转移性结直肠癌(mCRC)的无进展生存期(PFS)。

　　中位数PFS从使用伊立替康和西妥昔单抗(爱必妥)的2.0个月增加到使用相同的两种药物加BRAF抑制剂维拉非尼(Zelboraf)的4.2个月。总生存期(OS)从使用两种药物的5.9个月增加到使用vemurafenib的9.6个月的数字改善。

　　得克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的三种药物联合使用时，客观反应率(ORR)和疾病控制率(DCR)要高三到四倍，合著者报告在临床肿瘤学杂志。

　　这组作者说：“这支持发现BRAF和EGFR抑制的组合可以在仅BRAF或EGFR抑制的活性最小的情况下提供临床益处。” “实际上，在对照组中，PFS的中位数为2个月对应于第一次分期，并且没有患者通过对照疗法显示ct [循环肿瘤] DNA的退化，重申了对该人群的新颖治疗方法的需求。”

　　“虽然使用vemurafenib联合治疗可改善OS，但在统计学上并不显着，并且在控制组上进展时受交叉转移至实验方案的影响。交叉组的活性与实验组一致，这表明既往接受伊立替康和西妥昔单抗治疗并不能有效排除VIC [vemurafenib-irinotecan-cetuximab]方案的益处。”

　　该发现与Kopetz今年早些时候报道的西妥昔单抗与BRAF抑制剂恩可拉非尼(Braftovi)加上或减去MEK抑制剂比尼美替尼(Mektovi)配对的试验形成对比。两种无化疗方案的结果表明，超过BRAF / EGFR抑制剂双峰观察到的9.3个月中位数，在转移性BRAF突变CRC中添加MEK抑制剂并不能改善OS 。两只手臂的表现都超过了伊立替康-头孢昔单抗的两倍，导致中位OS为5.9个月。

　　在当前的研究中(西南肿瘤集团S1406)，研究人员检验了以下假设，即BRAF / EGFR联合抑制可改善BRAF突变型mCRC的预后。Kopetz和合著者指出，在那种情况下，单独使用维罗非尼时很少发生客观反应。但是，vemurafenib对BRAF V600E的阻断导致EGFR的上调和信号传导活性的增加，这可能会被西妥昔单抗破坏。

　　该研究包括106名患者先前治疗，BRAF V600E -突变体的mCRC。大约40%的患者先前曾接受过伊立替康治疗，一半的患者曾接受过辅助化疗。患者接受伊立替康和西妥昔单抗，伴或不伴维罗非尼，主要终点为PFS。

　　三联体使中位PFS改善2.2个月，代表疾病进展或死亡的危险比(HR)降低了50%(95%CI 0.32-0.76，P = 0.001)。vemurafenib的加入与ORR增加四倍以上(17%比4%)相关，DCR的三倍多，从伊立替康和西妥昔单抗的21%到三药组合的65%。

　　尽管OS中位数增加了63%，但差异没有统计学意义(HR 0.77，95%CI 0.50-1.18)。

　　ctDNA分析显示，与接受伊立替康-西妥昔单抗双重治疗的患者均无差异，随机分配给vemurafenib的患者中，BRAF V600E变异等位基因频率降低了87%(P <0.001)。

　　在三联方案中，3/4级不良事件发生率更高，包括中性粒细胞减少症(30%对7%)，贫血(13%对0%)和恶心(19%对2%)。作者报告说，维拉非尼组中有11名患者(22%)中断了治疗，而对照组中只有4名(8%)。

　　作者指出：“与仅使用靶向疗法的其他策略相比，VIC方案值得注意的是在治疗中加入了伊立替康。” “临床前数据证明了伊立替康能够增加模型的反应深度并诱导细胞凋亡。这与先前对维罗非尼和西妥昔单抗的研究中发现的低反应率相一致，并提出了将最佳BRAF和EGFR靶向与伊立替康结合的策略。 ”

　　“我们的ctDNA结果确实表明了该方案与替代BRAF V600E靶向策略之间的差异。与先前针对仅采用靶向疗法的方案进行治疗时获得性KRAS和NRAS突变的先前报道相比，本研究发现只有一种获得性KRAS和没有NRAS突变，并且其他可确定的抗性基因组机制发生率低。”