曲美替尼单药和联合治疗的I期研究

　　根据研究新药计划，曲美替尼(GSK-1120212)的开发工作于2008年5月开始。MEK111054是一项第一阶段，开放标签，多剂量，剂量递增的首次人体研究，旨在研究安全性， MEK抑制剂曲美替尼在实体瘤或淋巴瘤患者中的药代动力学和药效学。

　　根据耐受性，肿瘤活检中药效学标志物的暴露-反应关系以及临床活动，选择每天一次的2.0 mg剂量用于进一步研究。该研究的另一部分仅针对黑色素瘤患者。36例BRAF患者中有30例突变之前从未接受过BRAF抑制剂。

　　在该亚组中记录了两个完整的响应和十个部分的响应(确认响应率为33%)。该亚组的中位无进展生存期(PFS)为5.7个月。

　　在先前接受过BRAF抑制剂治疗的六例患者中，记录了一个未经证实的部分反应。在39例野生型BRAF黑色素瘤患者中，确认了四个部分缓解(确认缓解率为10%)。

　　联合曲美替尼已进行了几项I期研究。MEK112111研究没有显示曲美替尼或吉西他滨的暴露发生改变的证据;但是，加入曲美替尼可能会增加吉西他滨相关的骨髓抑制。在10例可测量的胰腺癌患者中，有3例部分缓解(30%)被记录;其中2例患者发生胰腺癌。此外，两名患者达到了客观反应(乳房，完全反应;唾液腺，部分反应)。

　　Ib期研究(MEK112110)研究了曲美替尼联合依维莫司(雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶点)在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。药代动力学评估并未表明两种药物之间的药物相互作用。但是，同时进行治疗导致粘膜发炎(40%)，口腔炎(25%)，疲劳(54%)和腹泻(42%)。在67名患者中，有5名(7%)达到了部分缓解，而21名(31%)病情稳定。在21例胰腺癌患者中，有1例(5%)有部分反应，而6例(29%)病情稳定。

　　不幸的是，该研究无法确定推荐的曲美替尼与依维莫司合用的II期推荐剂量，其可提供可接受的耐受性和足够的药物暴露。15在另一项针对RAS突变或BRAF突变非小细胞肺癌，卵巢癌或胰腺癌患者的Ib期开放性研究中，以一定剂量使用buparlisib(泛磷脂酰肌醇3激酶抑制剂)每天60 mg的曲美替尼1.5 mg每天对KRAS突变型卵巢癌患者显示出有希望的抗肿瘤活性。

　　该组合的长期耐受性具有挑战性，因为其使用需要频繁的剂量中断和降低毒性。曲美替尼还显示了KRAS的临床前和临床活性突变非小细胞肺癌。MEK114653是一项开放式，多中心，随机II期研究，评估曲美替尼与多西他赛相比在二线治疗具有靶点突变(KRAS，NRAS，BRAF)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性，MEK1)。该研究在中期分析后过早终止，这表明曲美替尼与多西他赛对PFS的比较跨越了无效的界限。

　　在患有实体瘤和多发性骨髓瘤的患者中，MEK抑制剂曲美替尼联合AKT抑制剂afuresertib的I期研究中，曲美替尼-阿非塞替尼联合药物的每日连续给药耐受性差，并且对间歇剂量方案或曲马替尼应与更多选择性抑制剂一起使用。

　　在最近发表的PACMEL数据中，曲美替尼联合紫杉醇在晚期黑色素瘤患者中进行的一项1期剂量递增试验，报道了六种(40%)部分缓解，包括八名NRAS患者中的四名突变PFS中位数为5.5个月，中位总生存期为14.1个月。

　　在这个小群体中，缺乏BRAF V600突变的黑素瘤患者观察到有希望的PFS和总体生存率。