吡托布替尼（LOXO-305）在BTK预处理的内侧副韧带中引起50%的反应率

根据在2022年泛太平洋淋巴瘤会议上发表的1/2期BRUIN试验（NCT03740529）的最新结果，吡托布替尼（LOXO-305）在BTK预处理和非原生套细胞淋巴瘤（MCL）患者中显示出有效的抗肿瘤活性和低不良反应（AEs）发生率。

在BTK预治疗的患者（n = 100）中，总缓解率（ORR）为51%（95%CI，41%-61%），由完全缓解（[CRs] n = 25;25%），部分反应（[PRs] n = 26;26%）和稳定疾病（[SD] n = 16;16%）组成。在未接触BTK的患者（n = 11）中，ORR为82%（95%CI，48%-98%），由CR（n = 2;18%），PR（n = 7;64%）和SD（n = 1;9%）组成。

值得注意的是，在既往干细胞移植患者中也观察到疗效（n = 28;ORR， 64%;95%CI，44%-81%）和先前的CAR T细胞治疗（n = 6;ORR， 50%;95% CI， 12%-88%）。

“吡托布替尼在以前用BTK抑制剂治疗的MCL患者中显示出有希望的疗效，这是一个结果极差的人群，”研究作者在海报中写道。

共价 BTK 抑制剂的进展与内侧副韧带的预后极差有关，并且尚不完全了解耐药机制。

吡托布替尼是一种高效且选择性的非共价BTK抑制剂，在细胞和酶测定中对野生型和C481突变BTK具有纳摩尔效力。此外，良好的药理学特性允许在整个给药间隔期间持续抑制BTK。

BRUIN研究包括1期剂量递增和扩张部分，其评估每日25mg至300mg吡托布列替尼和2期部分，其评估200mg吡托布列替尼每日，均在28天周期中。

符合条件的患者（n = 618）至少18岁，并且ECG体力状态在0至2之间，预处理的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或其他B细胞非霍奇金淋巴瘤，以及需要治疗的活动性疾病。

关键终点包括安全性/耐受性、最大耐受剂量 （MTD） 和推荐的 2 期剂量 （RP2D） 的测定、药代动力学以及根据 ORR 和基于疾病标准的反应持续时间的疗效。

安全人群包括296名CLL /小淋巴细胞淋巴瘤患者，134名内侧副韧带患者和188名其他恶性肿瘤患者。

内侧副结肠人群中位患者年龄为70岁（范围，46-88岁）。大多数患者为男性（n = 104;78%），具有经典组织学（n = 108;81%），ECOG体能状态为0（n = 82;61%）。既往治疗线的中位数为3（范围，1-9）。

大多数患者既往接受过BTK抑制（n = 120; 90%），CD20抑制（n = 130; 97%）和化疗（n = 122; 91%）。停止BTK抑制的主要原因是进行性疾病（n = 100; 83%）。

其他疗效发现表明，对于有反应的患者，60%（n = 26/60）的反应在中位随访8.2个月（范围，1.0-27.9）时持续进行。

关于安全性，没有报告剂量限制毒性，也没有达到MTD。大多数患者（96%）接受至少1剂吡托布替尼，其RP2D为或高于每日200mg，只有1%的患者（n = 6）因治疗相关的AE（TRAEs）而永久停止治疗。

常见的任何等级治疗出苗的AE（TEAEs）包括疲劳（23%），腹泻（19%），中性粒细胞减少（18%）和挫伤（17%）。也发生任何等级治疗相关的疲劳（9%），腹泻（8%），中性粒细胞减少（10%）和挫伤（12%）。

任何级别特别感兴趣的TEAEs包括瘀伤（22%），皮疹（11%），关节痛（11%），出血（8%），高血压（7%）和心房颤动/扑动（2%）。这些TRAEs的发病率分别为15%，5%，3%，2%，2%和小于1%。

“有利的安全性和耐受性与吡托布替尼作为高选择性和非共价（可逆）BTK抑制剂的设计一致，”研究作者写道。

一项随机、全面的 3 期 BRUIN MCL-321 试验 （NCT04662255） 对吡托布替尼与研究者在 BTK-naïve 复发 MCL 中选择的共价 BTK 抑制剂进行了比较。