格列卫贵的原因！研发到底花了多少钱？

　　在谈格列卫之前，我想我们有必要谈谈慢性粒细胞白血病(慢粒)。

　　在我的简要认知里，这曾是一种平均生存期只有3、4年的疾病。慢粒慢粒，起病慢，前期症状并不明显，但一旦进入急变期，患者很快就会死亡。

　　再谈谈格列卫

　　先说一个常识，新药研发从药物化学结构上的成功研发，剂型确定，上市前的动物实验，到四期临床试验确定安全性、有效性......最少也得10年时间。

　　而格列卫，诺华研发，通用名叫“甲磺酸伊马替尼片”。问世于上世纪90年代，2001 年上市，但它在美国的专利保护 2015 年就已到期。

　　成本很高主要体现在以下几个方面：

　　前期研发过程中大规模地试错

　　在进行II期临床试验时，花在被试病人身上的成本

　　FDA严苛的审核标准，失败率高

　　研发成功药物的盈利需要覆盖研发失败的成本

　　那么抛开其他因素不谈，就格列卫这款药物，研发环节到底花了多少钱?知道了这个问题的答案再讨论诸如专利保护期、药企定价是否太高、政府管制是否太严才更有依据。

　　早在2013年4月，美国一个NGO(Knowledge Ecology International)的调查员James Love就通过调查分析得出结论：格列卫的研发成本大概在3800万美元到9600万美元之间。

　　计算过程主要考虑了以下五个因素：

　　早期的研发成本

　　II期临床试验的成本

　　政府对于“孤儿药”(Orphan Drug)的税收优惠

　　研发失败的风险成本

　　研发资金的机会成本

　　采取的计算公式为：

　　(每个志愿者的成本X志愿者的人数——政府税收优惠)X研发资金的机会成本/研发失败的风险成本

　　最后得出的结论是从3800万美元到9600万美元之间。

　　早期的研发成本

　　格列卫的早期研究工作大部分是在美国俄勒冈州卫生科学大学(Oregon Health and Science University)完成的 ，主要负责人是德拉科教授(Brian Druker)，并且成功通过FDA I期临床试验。在这一阶段的研发费用来源是：

　　50% 国家癌症研究中心(National Cancer Institute)

　　30% 白血病和淋巴瘤协会(Leukemia and Lymphoma Society)

　　10% 诺华(Novartis)

　　10%俄勒冈州卫生科学大学(Oregon Health and Science University)

　　所以在早期研发成本主要是由科研机构和大学承担的，诺华公司并没有出多少钱。所以主要计算的是II期临床试验的研发成本。

　　II期临床试验的成本

　　经过I期临床试验之后德拉科教授认为格列卫(当时还是代号 STI 571)非常有前景，他极力说服诺华公司继续研发下去，做II期临床试验。最后，诺华一共做了三次II期临床试验，一共有1028位被试志愿者。

　　这个阶段的支出主要是诺华公司承担的，也是这个研发环节的最大头。所以我们必须估算每一位被试志愿者的成本，从而得出一共1028位志愿者一共花了多少钱。

　　根据当时的期刊和调查，每个被试志愿者的研发成本有三个信度比较高的数据：

　　$23527。 DiMasi在Journal of Health Economics 22(2003) 这本期刊上发表的数据，从I期到III期临床试验，每个被试志愿者的成本在23527美元。

　　$10000。 Robert Kramer 在Parexel Pharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2002 这本期刊上发表的数据是每个被试志愿者的成本在10000美元。

　　$3861-4919。 NIH DCP Cooperative Group 公布的数据是每个被试志愿者的成本从1993年的3861美元到1997年的4919美元。

　　暂且不看最低的NIH给的数据，得出一个区间值：约1000万美元到2400万美元。

　　政府对于“孤儿药”(Orphan Drug)的税收优惠

　　所谓孤儿药并不是孤儿服用的药，而是针对一些威胁生命的罕见病研发的药物。罕见病的患病人数少，买药的人少，药企研发动力并不强，但是如果罕见病没有相应的药物的话，生命就会受到威胁。所以政府针对这类“孤儿药”有一定的税收优惠政策。

　　不过诺华公司声称自己在格列卫的研发环节并没有享受税收优惠，姑且就算这一项的数据为0。

　　研发失败的风险成本

　　诺华并没有披露它在研发失败的药物上一共花了多少钱，我们就参考同时期的整体数据，相信诺华作为国际制药巨头，应该和平均值没有太大出入。

　　从1990年到2000年，687个孤儿药物研发最终被批准上市的只有159个，成功率只有23%。值得注意的是23%的概率是指从I期临床试验到上市的概率，而诺华只负责了II期临床试验到上市这个研发环节(格列卫没有进行III期临床试验就被批准)，所以我们应该计算的是通过临床I期试验之后，成功批准上市的概率。

　　虽然这个概率并没有现场的数据，前文提到的DiMasi在2003年的一篇论文中写到从I期临床试验到II期临床试验成功的概率是71%，全流程的成功概率是21.5%。(与23%略有出入，按照同一数据来源的数据来计算概率)

　　现在知道了I期试验到批准上市的概率是21.5%，I期到II期临床试验的成功概率是71%。所以诺华负责的从II期临床试验到批准上市这个阶段的概率是21.5%/71%=30%。

　　研发资金的机会成本

　　所谓机会成本也就是这笔钱诺华如果不用来研发格列卫，用来投资或者做其他增值的事情可以获取的收益。一般药物的研发周期是90.3个月，资金成本大概是11%，而格列卫的研发周期只有35个月，我们姑且按照11%到20%的资金成本来估算。

　　现在我们所有的因素都考虑完毕，根据文章开头的公式：

　　(每个志愿者的成本X志愿者的人数——政府税收优惠)X研发资金的机会成本/研发失败的风险成本

　　最大值：(23572X1028-0)X(1+20%)/30%=96928064

　　最小值：(10000X1028-0)X(1+10%)/30%=37693333

　　所以得出了文章开头的结论：格列卫的研发成本大概在3800万美元到9600万美元之间。当然，这个估算肯定更不是非常准确，但至少在数量级上是没有问题的。

　　而我们反观格列卫的销售额，2012年一共是46.75亿美元，诺华每13天就能从格列卫这款药获得1亿美元的收入。

　　伊马替尼就是格列卫

　　随着近几年仿制药的上市，格列卫的销量也开始下滑，不过格列卫的累计销量已经突破500亿美元，已经比研发出城高出几个数量级了。

　　在一个非自由市场的环境中(不管在国内还是国外，药品都是一个政府强监管的市场，有各种各样的审查和门槛)，诺华如此定价，是否有值得商榷的地方呢?

　　川普对于辉瑞的药价也有意见

　　先说国际市场上仿制药

　　这里有一个专利期的问题，过了专利期，原则上就可以生产了。比如“印度仿制的“格列卫”，瑞士诺华在中国的专利期已经在2013年过期了，这时候我们如果生产，就是仿制药。

　　而印度在其专利期内就可以生产而不被国际社会制裁?为什么我们不生产?

　　先说专利强制许可

　　其一，“专利强制许可”制度，简单地说是不经过专利人许可，由政府授予、许可其他企业使用某项专利。这也是世界通用的对专利权限制的规则。 这是发展中国家在平衡公共健康和专利保护的关系上，和发达国家经过系列艰苦谈判，达成的一种“严格限制下的平衡”，当然里面也有诸多制约因素。泰国和巴西等政府对高价专利药，频频颁布强制许可。

　　正是因为强制许可对于国际制药巨头的威慑力，不少国家政府也经常利用强制许可作为筹码，迫使外国制药厂降低药物价格，使本国民众受益。例如泰国卫生部长称，两年前，美国制药公司从不愿接受泰国的邀请就药价进行协商，但现在就容易多了。最近几年，越来越多的发展中国家启动过强制许可，包括菲律宾、印尼、马来西亚、南非、莫桑比克和赞比亚等。

　　而我国2006年1月1日开始实施《涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法》。但至今为止，中国从来没有启动过强制许可机制。至于原因，按业内人士说法“这太复杂了，涉及到很多部门的利益。”

　　现实是，格列卫世界上中国价格最高。

　　延长专利保护期

　　其二，略微调整药物的方式来申请延长新的专利保护期限，以获取高额回报，这是跨国药企的常用手段，格列卫最早的保护期已到，而印度不承认这种微调。这就是我们看到的《诺华抗癌药格列卫在印度延长专利申请败诉》。

　　所以印度连强制许可都不用实施，当然，印度也经常使用强制许可制度，这让印度成为了世界药房，走向世界，也走进了美国。值得说明的是，印度这样做是符合WTO原则的，让穷人吃的起药，这也是合情合理且合法的做法。

　　再说我国为什么我们不生产?

　　从理论上说，哪怕瑞士诺华公司的相关抗癌药物仍在法定专利保护期限内，我国政府也可以出于保护“公共健康的目的”，授权给我国一些药企使用印度诺华的专利技术，生产相关仿制药。而现在情况是，瑞士诺华在中国的专利期已经在2013年过期了，而我们依然没能生产出来。

　　其一，我们基本没有这个能力

　　前文说到我们几乎所有的药都是仿制药，其实只是一种模糊的说辞。我们生产的药，还达不到仿制药的标准，仿制药有仿制药的标准，而我们国家有我们的标准。我们现在吃的药，和国际上说的仿制药是两个概念。

　　仿制药依然需要大量的科研，需要技术，需要人才，需要时间，当然，更需要钱，花费依然不少。我们的药企，说大而不强都是一种错误，应该说是不大，也不强。我们的药企的微利让他们很少有这个资本去研发。我们的药企在强势的医院和国家相关政策的夹缝中是个弱者，怎么能生存能生存下去才是他们首先考虑的因素。所以他们拼的是市场竞争，拼成本控制，拼销售网络。而研发，基本上是一种奢望。

　　中国仿制药质量标准只“看脸”，为了合格而检测

　　仿制药是指专利药品在专利保护期结束后，不拥有该专利的药企仿制的替代药品。由于中国药企无力自主研发化学药品，仿制药成为中国药企的救命稻草。

　　美国食品和药物管理局(FDA)规定，只有在活性成分、给药途径、剂型剂量、使用条件和生物等效性上都和原研药一致，才是合格的仿制药。

　　而中国现行的仿制药质量标准主要看活性成分和外观、性状是否和原研药相符，而对仿制药和原研药在给药途径、剂量、使用条件和临床效果上的一致性标准“仍在探索”。

　　其二，我们繁琐的审批制度

　　我们药监局负责审批的人员包括行政也只有120人，参加一线工作的更少。导致审批太慢，药物批文的排队积压比北京深圳的汽车塞车严重的多。

　　一药企董事长表示：“我们的仿制药同时向欧洲、美国申报，欧美肯定比我们还快，我们中国5年以后甚至10年以后才能拿到批件。”

　　一家药品研发机构的负责人：“以目前的审评速度，光拿批准文号就得等16年”，其对记者这样说。

　　当然，以前我们的药物审批也快过，一年批准一万多种新药的情况也有，当年是什么速度?当时本人同事开玩笑说过这样一句话，这要审批人员一秒钟看一页纸，天天24小时还不能停。本人查过，同年的美国新批新药的数量都不比我们的一个零头。现在看来，又矫枉过正了。好在是，现在审批人员的配置还是大大增加了的。

　　其三，我们还没有形成一个完整的仿制药生产体系

　　这个里面太复杂，我只能打一个不恰当的比喻，为什么东莞那么多鞋厂电子厂不能到内地人工更便宜的地方生产?原因之一是产业链。

　　一个医药的加工制造，需要很多东西，有软件的，有硬件的，有医药原料，也有医药辅料中间体。我们没有自己的体系，虽然我们也比着葫芦画瓢地学习并实施了GMP，GSP，但是真正的GMP离我们有多远?业内人员必然清楚，我也不想一一歪楼了。

　　国产药就是仿制药吗?我们97%的化学药确实是仿制的，但我们和国际上流通的仿制药是两个概念，应该叫模仿药更为妥帖，这里面标准有很大的区别。我们药品的生产向仿制药靠拢，也是发展的必然趋势。