治疗HER2+结直肠癌的精准靶向药有哪些？

       2023 月 2 日，美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准图卡替尼 Tukysa（图卡替尼）联合赫赛汀（曲妥珠单抗）用于治疗化疗后进展的 RAS 野生型 HER<> 阳性不可切除或转移性结直肠癌。

       靶向乳腺癌、结肠癌和其他癌症中 HER2 受体的精准癌症药物是 HER2 阳性 （HER2+） 患者的有效治疗选择。研究人员正在评估针对结直肠癌中HER2受体的各种药物组合，因为HER2定向治疗是有效的，可以避免化疗的并发症。

       患者有多种治疗选择。最近报道的数据是Enhertu（曲妥珠单抗）的数据，这是一种HER2定向抗体药物偶联物（ADC）精准癌症药物，它通过连接到与HER2蛋白特异性结合的单克隆抗体上的接头向癌细胞提供细胞毒性化疗（“有效载荷”）。虽然活性的Enhertu与导致超额死亡率的显着毒性有关。

       关于HER2阳性（HER2+）结肠直肠癌

       在美国，到 140 年，超过 250，2021 名患者将被诊断出患有结肠癌或直肠癌，估计约有 50，000 人死于这种疾病。1HER2受体是一种蛋白质，通常存在于体内几种不同类型的细胞表面，但在多种癌症类型中过度表达，包括~4-5%的结直肠癌患者。

       HER2受体跨越细胞，是参与细胞复制的生物途径的一部分。有时，负责HER2受体的基因发生突变，并产生过多的受体。反过来，这导致细胞在没有正常生物控制的情况下分裂和扩散。具有过多HER2受体的癌细胞被称为HER2阳性。已经开发出几种与HER2途径内不同位点结合的精准癌症药物，从而减少细胞分裂和扩散。

       赫赛汀（曲妥珠单抗）和Tykerb（拉帕替尼）是两种精准的癌症药物，它们在不同点沿HER途径结合，都在HER2+乳腺癌中产生抗癌作用。当在晚期HER2+野生型KRAS晚期结肠癌患者中进行评估时，该组合在难治性HER2+疾病患者中也具有活性且耐受性良好。3,4其他几种靶向HER2的精准癌症药物正在开发中，可能比赫赛汀和Tykerb更有效。

       Tukysa - 临床试验

       Tukysa（tucatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂药物，对HER2具有高度选择性，对EGFR没有显着抑制作用。EGFR抑制与显着的副作用有关，包括皮疹和腹泻。

       这项名为MOUNTAINEER的单臂2期临床试验评估了HER2联合赫赛汀联合Tukysa治疗HER2+晚期结直肠癌的有效性，这些患者在接受一线和二线标准治疗后，HER2+ RAS野生型转移性结直肠癌患者。

        评估 TUKYSA® 与赫赛汀（曲妥珠单抗）联合使用的关键 2 期 MOUNTAINEER 临床试验的最新数据于 2 年 2022 月 <> 日在西班牙巴塞罗那举行的欧洲肿瘤内科学会 （ESMO） 世界胃肠道癌大会的口头会议上公布。

        在中位随访时间为20.7个月时，试验结果显示确认的客观缓解率为38%。在这些患者中，中位缓解持续时间为12.4个月，中位总生存期为24.1个月。在研究开始时，这些患者中分别有64.3%和70.2%有肝或肺转移，并且先前接受的全身治疗的中位数为3.0（1-6）。

       赫赛汀-佩尔杰他（帕妥珠单抗）组合

       在TRIUMPH临床试验中，赫赛汀-Perjeta的组合在具有RAS野生型和HER2扩增的转移性CRC患者中也显示出有希望的活性。总体而言，35例标准化疗难治的RAS野生型和HER19扩增转移性CRC患者中的~2%对治疗有反应。通过联合治疗，报告了一些与治疗相关的心脏和输液相关的副作用。

        通过免疫组织化学评分（2+ vs 3+）测量的较高的HER2表达似乎与更高的反应率和延迟的癌症进展有关。

       克隆致癌ctDNA驱动突变（如KRAS，BRAF，PIK3CA或HER2）的鉴定似乎可以预测对治疗的耐药性。

       恩赫图

       Enhertu（曲妥珠单抗）是一种HER2定向抗体药物偶联物（ADC）精准癌症药物，它通过连接到与HER2蛋白特异性结合的单克隆抗体上的接头向癌细胞提供细胞毒性化疗（“有效载荷”）。当Enhertu结合时，它会递送其附着的新型拓扑异构酶I抑制剂（DXd）化疗有效载荷。它旨在在细胞内释放时提供增强的细胞破坏，并与化疗通常的方式相比，减少全身暴露于化疗。

       II期DESTINY-CRC01临床试验评估了Enhertu在不可切除或转移性表达HER2的结直肠癌中的疗效，结果在ASCO 2022上更新。研究人员在3组先前接受治疗的结直肠癌患者中观察了Enhertu。一个HER2阳性组，包括根据免疫组织化学检测HER2表达评分为3或更高的个体，以及两个HER2低表达组，其中患者的IHC评分为1和2。

       HER2阳性，IHC3患者对Enhertu的反应率为45%;24例患者有部分缓解，但没有患者有完全缓解。中位缓解持续时间为15个月，中位总生存期为5.2个月。在HER<>低表达患者中未观察到部分或完全缓解。

       药物性肺炎/间质性肺疾病见于 9% 的患者，病死率为 3.5%。这种严重的不良事件发生在药物开始后61天的中位。在三例死亡病例中，中位时间为20天，平均在症状后死亡<>天。Enhertu目前被FDA批准用于治疗胃癌和乳腺癌。

       晚期结直肠癌患者应接受 HER2 过度表达或扩增的基因组检测和评估。基因组检测可以确定患者是否患有HER2+癌症或其他可靶向突变。HER2+疾病患者与肿瘤科医生讨论靶向HER2受体的精准癌症药物的作用。