瑞博西尼的作用和功效，以及和那些药物有相互作用介绍

       Ribociclib以诺华公司销售的Kisqali和Kryxana品牌销售，是细胞周期蛋白D1 / CDK4和CDK6的抑制剂，用于治疗某些类型的乳腺癌。 Ribociclib是一种激酶抑制剂，与以下药物联合使用：芳香酶抑制剂，用于治疗激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经前/围绝经期或绝经后妇女，作为初始内分泌治疗;或氟维司群用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌绝经后女性，作为初始内分泌治疗或内分泌治疗疾病进展后。Ribociclib 是目前唯一一种 CDK4/6 抑制剂，在 MONALEESA 临床项目的所有三项 III 期试验中，无论绝经状态或治疗线如何，都已证明对总生存期有益。那么瑞博西尼的作用和功效，以及和那些药物有相互作用介绍

       瑞博西尼的作用机制

       Ribociclib是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂。这些激酶在与D-cyclins结合时被激活，并在导致细胞周期进展和细胞增殖的信号通路中发挥关键作用。细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）的磷酸化调节细胞周期进程。

       在体外，ribociclib降低pRb磷酸化，导致在细胞周期的G1期停滞并减少乳腺癌细胞系中的细胞增殖。在体内，在人肿瘤细胞的大鼠异种移植模型中用单药利博西利处理导致肿瘤体积减小，这与抑制pRb磷酸化相关。在使用患者来源的雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型的研究中，与单独使用每种药物相比，核西利和抗雌激素（例如来曲唑）的组合导致肿瘤生长抑制增加。此外，ribociclib和氟维司群的组合导致雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中的肿瘤生长抑制。

       瑞博西尼的功效

       瑞博昔单抗于2017年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。[11]于2017年8月获得欧洲药品管理局（EMA）批准。于2021年2月获得NICE批准在英国国家医疗服务体系（NHS）使用。可与芳香化酶抑制剂（如来曲唑）联合使用，治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。

       在与该药物批准相关的临床试验中，核糖胞苷显著提高了无进展生存率（PFS），也就是说，癌症的持续时间没有恶化。对于接受安慰剂加来曲唑治疗的患者，截至2017年1月的分析，PFS平均为16个月，而在核糖ciclib加来曲明治疗的患者中，PFS为25个月。该研究计划持续到2020年9月。

       瑞博西尼和那些药物有相互作用

       影响利博西利血浆浓度的药物

       CYP3A抑制剂： 在健康受试者中进行了一项药物相互作用试验，使用利托那韦（一种强效CYP3A抑制剂）。与单独使用利博西利相比，利托那韦（100mg，每天两次，持续14天）增加了利博西利C.max和 AUCINF单次1mg利博西利剂量后分别增加7.3倍和2.400倍。C.maxLEQ803（LEE011的主要代谢物，占亲本暴露的不到10%）的AUC分别下降了96%和98%。中度 CYP3A4 抑制剂（红霉素）预计会增加利博西利 C.max和AUC分别增加了1.3倍和1.9倍。

       CYP3A诱导剂： 在健康受试者中进行了一项药物相互作用试验，使用利福平（一种强CYP3A4诱导剂）。与单独使用利博西利相比，利福平（600 mg/d，持续 14 天）可降低利博西利 C.max和 AUCINF在单次81mg利博西利剂量后分别增加89%和600%。LEQ803 C.max增加 1.7 倍和 AUCINF分别下降了27%。预计中等 CYP3A 诱导剂（依非韦伦）可降低利博西利 C.max和AUC分别增长37%和60%。

       受 KISQALI 影响的药物

       CYP3A4 和 CYP1A2 基板：在健康受试者中进行药物相互作用试验，作为咪达唑仑（敏感的CYP3A4底物）和咖啡因（敏感的CYP1A2底物）的鸡尾酒研究。与单独使用咪达唑仑和咖啡因相比，多剂量利博西利（400 mg，每日一次，持续 8 天）可增加咪达唑仑 C.max和 AUCINF分别增加了2.1倍和3.8倍。预计每天一次给予600mg利博西利会增加咪达唑仑C.max和AUC分别增加了2.4倍和5.2倍。多次剂量400mg利博西利对咖啡因的影响很小，C.max减少 10% 和 AUCINF略微增加20%。预测仅对CYP1A2底物的弱抑制作用，每日一次剂量为600mg利博西利。

       胃酸碱度升高剂：在临床试验中未评估利博西利与提高胃pH值的药物的共同给药;然而，在群体PK分析中未发现Ribocilib吸收的改变，并且未使用基于生理学的PK模型进行预测。

       来曲唑：来自乳腺癌患者临床试验和人群PK分析的数据显示，在共同给药后，利博西利和来曲唑之间没有药物相互作用。

       阿那曲唑：来自乳腺癌患者临床试验的数据显示，在共同给药后，利博西利和阿那曲唑之间没有临床相关的药物相互作用。

       依西美坦：来自乳腺癌患者临床试验的数据显示，在共同给药后，利博西利和依西美坦之间没有临床相关的药物相互作用。

       氟维司群：一项乳腺癌患者临床试验的数据显示，氟维司群在联合给药后对利博西利暴露没有临床相关影响。

       他莫昔芬：KISQALI不适用于与他莫昔芬同时使用。乳腺癌患者临床试验的数据表明，他莫昔芬C.max和AUC在共同给药2mg利博西利后增加约600倍。

        体外研究

       利博西利对CYP酶的影响：在体外，利博西利是CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4 / 5的可逆抑制剂，也是临床相关浓度下CYP3A4 / 5的时间依赖性抑制剂。体外评估表明，在临床相关浓度下，KISQALI没有抑制CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6活性的潜力。它没有对CYP1A2，CYP2C9和CYP2D6进行时间依赖性抑制的潜力，并且在临床相关浓度下没有诱导CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9和CYP3A4。

       ribociclib对转运蛋白的影响：体外评估表明，KISQALI在临床相关浓度下抑制药物转运蛋白P-gp，OATP1B1 / B3，OCT1，MATEK2的活性的潜力较低。KISQALI可能在临床相关浓度下抑制BCRP，OCT2，MATE1和人BSEP。

       转运蛋白对ribociclib的影响：基于体外数据，P-gp和BCRP介导的转运不太可能影响治疗剂量下利博西利的口服吸收程度。Ribociclib不是肝摄取转运蛋白OATP1B1 / 1B3或OCT1体外的底物。