图卡替尼的药效和作用，以及和那些药物有相互作用？

       图卡替尼是一种激酶抑制剂药物，与曲妥珠单抗和卡培他滨一起用于治疗不可切除或转移性 HER-2 阳性乳腺癌。它由西雅图遗传学公司开发，并于 2020年 4月获得 FDA 批准。对于对其他化疗方案反应不佳的转移性乳腺癌患者，图卡替尼是一种很有前途的新疗法。那么图卡替尼的药效和作用，以及和那些药物有相互作用？

       图卡替尼的作用机制

       图卡替尼是HER2的酪氨酸激酶抑制剂。体外，图卡替尼抑制HER2和HER3的磷酸化，导致下游MAPK和AKT信号传导和细胞增殖的抑制，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内，图卡替尼抑制表达HER2的肿瘤的生长。与单独使用任何一种药物相比，图卡替尼和曲妥珠单抗的组合在体外和体内显示出更高的抗肿瘤活性。

       图卡替尼的药效

       通过抑制酪氨酸激酶，图卡替尼发挥抗肿瘤活性，减小HER-2阳性乳腺癌肿瘤的大小。在临床试验中，与单独给药的任何一种药物相比，图卡替尼和曲妥珠单抗的方案在体外和体内均显示出增强的活性。

       受试者接受图卡替尼300毫克每日两次加曲妥珠单抗和卡培他滨（图卡替尼组，n = 410）或安慰剂加曲妥珠单抗和卡培他滨（对照组，n = 202）。主要终点是无进展生存期（PFS），或肿瘤没有生长的时间量，通过盲法独立中心评价评估，在最初的480名随机患者中进行评估。

       接受图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的受试者的中位PFS为7.8个月（95%CI：7.5，），而接受安慰剂、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的受试者的中位PFS为5.6个月（95%CI：4.2，7.1）（HR 0.54;95%CI：0.42，0.71;p<0.00001）。]基线时脑转移受试者的总生存期和PFS是关键的次要终点。 

       接受图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的受试者的中位总生存期为 21.9 个月（95% CI：18.3，31.0），而接受安慰剂、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的受试者为 17.4 个月（95% CI：13.6，19.9）（HR：0.66;95% CI：0.50， 0.87;p=0.00480）。接受图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的基线时脑转移受试者的中位PFS为7.6个月（95%CI：6.2，），而接受安慰剂、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的受试者为5.4个月（95%CI：4.1，5.7）（HR：0.48;0.34，0.69;p<0.00001）

       图卡替尼和那些药物有相互作用？

       主要由CYP2C8代谢，在较小程度上由CYP3A代谢。

       体外，CYP同工酶2C8和3A的可逆抑制剂。CYP3A的时间依赖性抑制剂，但不抑制CYP同工酶1A2，2B6，2C9，2C19和2D6或尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A1。

       P-糖蛋白 （P-gp） 和乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） 的底物，但不是有机阴离子转运蛋白 （OAT） 1、OAT3、有机阳离子转运蛋白 （OCT） 1、OCT3、有机阴离子转运多肽 （OATP） 1B1、OATP1B3、多药和毒素挤出 （MATE） 1、MATE2K 或胆盐出口泵 （BSEP） 的底物。

       影响肝微粒体酶的药物

       强效 CYP2C8 抑制剂：可能增加图卡替尼的全身暴露和不良反应风险增加。避免同时使用。如果不能避免伴随使用，将图卡替尼剂量减少至100毫克，每日两次。如果同时停止使用有效的CYP2C8抑制剂，则将图卡替尼剂量（在CYP3C2抑制剂的8消除半衰期后）恢复到CYP2C8抑制剂开始前使用的剂量。

       中度 CYP2C8 抑制剂：可能增加对图卡替尼的全身暴露和不良反应的风险增加。如果同时使用，应监测图卡替尼中毒的体征。

       有效的CYP3A或中度CYP2C8诱导剂：可能减少图卡替尼的全身暴露和图卡替尼的疗效降低。避免同时使用。

       肝微粒体酶代谢的药物

        CYP3A的底物：可能增加对CYP3A底物的全身暴露，并增加底物药物不良反应的风险。避免与治疗指数较窄的CYP3A底物同时使用。如果无法避免伴随使用，请适当减少CYP3A底物的剂量。

        受运输系统影响的药物

       P-gp 底物：可能增加 P-gp 底物的全身暴露，并增加底物药物不良反应的风险。如果与具有窄治疗指数的P-gp底物同时使用，则酌情减少P-gp底物的剂量。