吡托布鲁替尼Jaypirca (LOXO-305) 的作用与药效介绍？

       吡托布鲁替尼是一种小分子，是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的高选择性非共价抑制剂。其高选择性与不良事件导致的停药率较低和心房颤动发生率较低有关。与BTK活性位点内的半胱氨酸481（Cys481）氨基酸结合的BTK共价抑制剂（如伊布替尼）不同，即使在存在Cys481突变的情况下，吡托替尼的抑制活性也得以维持。虽然对共价BTK抑制剂的耐药机制尚未完全阐明，但似乎Cys481突变的存在是对共价BTK抑制剂耐药的最常见原因。然而，其他突变可能会对非共价BTK抑制剂（如吡托替尼）产生耐药性。

       2023 年 <> 月，根据 FDA 的加速批准途径，使用吡托替尼治疗至少两线全身治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤 （MCL） 获得批准。那么吡托布鲁替尼Jaypirca (LOXO-305) 的作用与药效是什么？

       Jaypirca (LOXO-305) 的作用

       布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种位于细胞质中的酪氨酸激酶，在激活时被募集到细胞质中。在B细胞中，BTK参与B细胞抗原受体（BCR）信号传导和细胞因子受体途径的激活，这两者都对B细胞的发育，功能，粘附和迁移至关重要。因此，抑制BTK是治疗B细胞癌的宝贵靶标。吡托布鲁替尼以非共价方式与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）结合并抑制其活性。与与BTK活性位点共价结合的其他BTK抑制剂不同，即使在该区域存在突变（例如Cys481的存在）的情况下，吡托布鲁替尼的抑制活性也得以维持。在非临床研究中，吡托替尼抑制BTK介导的B细胞CD69表达并抑制恶性B细胞增殖。

       Jaypirca (LOXO-305)的药效

       Pirtobrutinib是Bruton酪氨酸激酶（BTK）的非共价抑制剂，对BTK的选择性超过300%的其他激酶的98倍以上。 体内小鼠研究表明，吡托替尼对BTK野生型肿瘤细胞的疗效与伊布替尼相似，但在BTK Cys481突变细胞中的疗效有所提高。吡托布鲁替尼已显示出对不同B细胞恶性肿瘤的疗效，并且对不可逆BTK抑制剂不耐受或对这些共价抑制剂产生耐药性疾病的患者有效。在推荐剂量200mg每日一次，吡托替尼谷浓度超过BTK IC96。

       在给予单次900mg剂量（浓度比推荐剂量的稳态高2倍）的健康受试者中，吡托布替尼对QTcF间期的变化没有临床意义的影响，吡托布鲁替尼暴露与QTc间期变化之间没有关系。使用吡托布替尼可能导致致命和严重的感染，出血，血细胞减少，心房颤动和心房扑动。还应警告患者第二原发性恶性肿瘤的发展。

       在BRUIN（NCT03740529）中评估了疗效，这是一项吡托替尼单药治疗的开放标签，多中心，单臂试验，包括120名先前接受BTK抑制剂治疗的MCL受试者。 参与者的中位数先前有三线治疗，93% 有两条或更多条先前的治疗线。之前接受的最常见的 BTK 抑制剂是伊布替尼 （67%）、阿卡替尼 （30%）和扎努布替尼 （8%）;83%的人由于难治性或进展性疾病而停用了最后的BTK抑制剂。

       主要疗效指标是总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由独立审查委员会使用卢加诺标准进行评估。ORR为50%（95%CI：41，59），完全缓解率为13%。估计中位DOR为8.3个月（95%CI：5.7，NE），6个月时的估计DOR率为65.3%（95%CI：49.8，77.1）。