硬纤维瘤新药：nirogacestat可能为硬纤维瘤患者带来希望

       硬纤维瘤是一种极其罕见且可能使人衰弱的软组织肿瘤，根据一项新的临床试验结果，可能很快就会获得批准的治疗选择。这种疾病目前没有标准的治疗选择。

       在开始使用研究药物nirogacestat治疗2年后，四分之三的试验参与者存活而病情没有恶化，而给予安慰剂的患者不到一半。

       此外，用nirogacestat治疗约40%的患者部分或完全缩小了肿瘤，而给予安慰剂的患者只有8%的患者肿瘤缩小。接受尼罗加司他治疗的患者也报告了疼痛和身体功能的改善。

       尼罗加司他的副作用一般不大，包括腹泻和皮疹。

       然而，四分之三的育龄妇女患有卵巢功能障碍，通常在停止治疗后消退。

       一种没有标准护理的痛苦疾病

       据估计，美国每年有1，650人被诊断出患有硬纤维瘤。这种罕见疾病主要影响年轻人，但任何年龄的人都可能患上硬纤维瘤，也称为侵袭性纤维瘤病。患有遗传性疾病家族性腺瘤性息肉病的人患硬纤维瘤的风险特别高。

       虽然硬纤维瘤不是癌变的，因为它们没有扩散的能力，但这些肿瘤可以迅速生长并侵入局部，导致剧烈疼痛和毁容。在极端情况下，硬纤维瘤可导致神经损伤、肠穿孔、截肢和其他严重并发症。肿瘤也可能在治疗后复发，硬纤维瘤患者可能会对止痛药上瘾。

       这种疾病没有标准的护理。手术和化疗是常用的，但它们通常不能长期保持疾病。

   “过去，硬纤维瘤患者很少，”硬纤维肿瘤研究基金会的联合创始人Marlene Portnoy说。“这基本上就像拿一个目标在黑暗中射击。医生会说，'让我们试试这个，或者让我们试试那个。[关于硬纤维瘤]的研究很少，也没有治疗方案。

      然而，在过去十年中，在开发硬纤维瘤靶向治疗方面取得了一些进展。

       2018年，Gounder博士和他的同事发表了NCI资助的一项大型临床试验的结果，显示药物索拉非尼（Nexavar）是一种被批准用于治疗晚期肾癌，肝癌和甲状腺癌的靶向疗法，阻止了硬纤维瘤的生长。

      Gounder博士指出，进行大型随机试验的可行性为nirogacestat的3期试验铺平了道路。

   “这项研究所做的是表明我们可以对这种疾病进行3期研究，”他说。

      Nirogacestat通过阻断一种叫做γ分泌酶的酶的活性起作用，这种酶有助于激活一种叫做Notch的信号蛋白。研究人员假设硬纤维瘤产生大量的Notch蛋白，这被认为可以驱动它们的生长。

       Nirogacestat最初是为了治疗阿尔茨海默病而开发的，但该药物被证明对该疾病无效。然而，在临床试验中，nirogacestat在硬纤维瘤患者中显示出活性迹象。

       这导致NCI启动了一项专门针对硬纤维瘤的nirogacestat的2期研究退出免责声明。试验表明，在用nirogacestat治疗4年后，该研究的17名患者中的任何一名都没有进展。

       根据SpringWorks的新闻稿，这项研究的成功导致SpringWorks Therapeutics（辉瑞公司于2017年成立）专门开发“对服务不足的人群具有重大希望”的治疗方法，启动了nirogacestat的3期临床试验。

       尼罗加司他显示有效缩小硬纤维瘤

       这项名为DeFi（针对Desmoid Fibromatosis）的3期试验包括142名年龄在18至76岁之间的成年人。参与者要么患有他们先前未接受过治疗的肿瘤，要么患有在至少一种治疗后复发的肿瘤，例如化疗，放疗或手术。

      受试者被随机分配接受尼罗加司他或安慰剂，每天口服两次。这些药物连续服用28天。

       中位数为16个月后，接受nirogacestat治疗的患者死亡或疾病恶化的可能性比接受安慰剂治疗的患者低71%。2年后，没有证据表明接受nirogacestat治疗的患者中有76%肿瘤恶化，而接受安慰剂的患者为44%。

       此外，接受nirogacestat治疗的患者中有41%有肿瘤缩小，而接受安慰剂治疗的患者为8%。在肿瘤缩小的患者中，接受nirogacestat治疗的患者中有7%的肿瘤被完全根除，而安慰剂组则没有肿瘤。

       接受nirogacestat治疗的患者也报告疼痛减轻，身体机能改善，健康相关生活质量改善。

       副作用轻微，包括恶心和疲劳。大约20%接受尼罗加司他治疗的人完全停止服用该药物。唯一严重的副作用是卵巢功能障碍和过早绝经。然而，在参与者停止服用药物后，两者都解决了。

       Gounder博士说，研究研究人员现在正在更密切地研究哪些患者患卵巢功能障碍的风险最大，这对于γ分泌酶抑制剂来说并不少见。

       结果有希望，但问题仍然存在

      NCI癌症治疗和诊断部的Alice Chen医学博士领导了nirogacestat的2期试验，但没有参与3期研究，他说研究结果“非常重要”，但仍然存在一些问题。

      例如，陈博士说，nirogacestat的最佳剂量尚不清楚，以及患者是否需要无限期接受治疗，或者在疾病稳定后可以休息一下。

   “由于肿瘤不会转移，你可能会跟踪患者一段时间的治疗，当肿瘤再次开始生长时，考虑让他们重新接受治疗，”陈博士说。

     例如，在这个年轻的成年人群中，从治疗中休息一下可以使试图怀孕的年轻女性受益，她补充说。

   “我们不知道[药物]的怀孕后果是什么，”她说。

      Gounder博士指出，即使nirogacestat获得批准并成为硬纤维瘤患者的标准护理，该药物也可能不适合每个患者。

      他说，对于一些肿瘤稳定且不会引起疼痛或其他问题的人来说，可能需要观察。对于其他人来说，索拉非尼、化疗、消融或手术可能是更好的选择。

       已经在临床试验中的硬纤维瘤的其他潜在治疗选择可能即将出现。例如，另一种 γ 分泌酶抑制剂 AL102 的随机试验正在招募进行性硬纤维瘤患者。