恩曲替尼治疗什么病最好?
恩曲替尼被批准用于治疗:ROS1阳性的非小细胞肺癌。它用于癌症已经转移(扩散到身体其他部位)的成年人。在某些TRK蛋白中具有NTRK基因融合而没有耐药突变的实体瘤。它用于成人和 12 岁或以上的儿童,其癌症已转移或无法通过手术切除,并且在其他治疗后恶化或无法用其他疗法治疗。
恩曲替尼是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶 (TRK) TRKA、TRKB 和 TRKC(分别由神经营养酪氨酸受体激酶 [NTRK] 基因 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶 ROS1 (ROS1) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的抑制剂,伴 IC50值为 0.1 至 2 nM。恩曲替尼还用IC抑制JAK2和TNK250值> 5 nM。恩曲替尼的主要活性代谢物M5对TRK、ROS1和ALK表现出相似的体外活性。
包括TRK、ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜力,从而导致不受约束的细胞增殖。恩曲替尼在体外和体内证明了对源自多种肿瘤类型的癌细胞系的抑制,这些肿瘤类型含有NTRK,ROS1和ALK融合基因。
恩曲替尼在多种动物物种(小鼠、大鼠和狗)中表现出0.4 – 2.2的稳态脑-血浆浓度比,并在颅内植入TRKA和ALK驱动的肿瘤细胞系的小鼠中显示出体内抗肿瘤活性。
恩曲替尼治疗效果
大多数接受ROZLYTREK®治疗的人的肿瘤缩小了
ROZLYTREK在92项临床试验中对1名ROS3 + mNSCLC患者进行了研究。这些研究测量了两件事:有多少人的肿瘤缩小,以及反应持续的时间长度。这些试验没有将ROZLYTREK与另一种药物进行比较。15%(14人中有92人)完全缓解,59%(54人中有92人)部分缓解。
重要的是要知道,完全反应并不意味着癌症已经治愈。75%(51人中有68人)有反应持续至少9个月;57%(39人中有68人)有反应持续至少12个月;38%(26人中有68人)有反应持续至少18个月
观察到癌症扩散到大脑的人的肿瘤减少
在同一项临床试验中,10人中有92人患有ROS1 + mNSCLC,该细胞肺癌已扩散到大脑(称为CNS转移),并且之前没有对这些肿瘤进行放射治疗(在开始ROZLYTREK后2个月内)。请注意,这些结果仅在有限数量的患者中观察到。
在早期接受恩曲替尼治疗的患者中,最常见的副作用包括疲倦、便秘、味觉障碍(味觉障碍)、水肿(肿胀伴液体潴留)、头晕、腹泻、恶心(感觉恶心)、感觉迟钝(触摸时感觉不愉快和异常)、呼吸困难(呼吸困难)、贫血 (红细胞计数低)、体重增加、血肌酐升高(可能是肾脏问题的征兆)、疼痛、认知障碍(思考、学习和记忆能力问题)、呕吐、咳嗽和发烧。
用药注意事项
1 、充血性心力衰竭:在临床试验中接受ROZLYTREK的355例患者中,充血性心力衰竭(CHF)发生在3.4%的患者中,包括3级(2.3%)。
2、 中枢神经系统效应:接受ROZLYTREK的患者发生广泛的中枢神经系统(CNS)不良反应,包括认知障碍,情绪障碍,头晕和睡眠障碍。
3 、骨骼骨折:ROZLYTREK增加了骨折的风险。在扩大的安全人群中,包括338名成年患者和30名在临床试验中接受ROZLYTREK的儿科患者,5%的成年患者和23%的儿科患者经历了骨折
4、 肝毒性:在接受ROZLYTREK治疗的355例患者中,42%的患者出现任何级别的AST增加,36%的患者出现任何级别的ALT增加。3-4 级 AST 或 ALT 升高分别见于 2.5% 和 2.8% 的患者;发病率可能被低估,因为4.5%的患者没有治疗后肝功能检查。
5、 高尿酸血症:在临床试验中接受ROZLYTREK的355名患者中,32名患者(9%)出现高尿酸血症,报告为有症状的不良反应,以及尿酸水平升高。4.1%的患者发生7级高尿酸血症,其中32例因肿瘤溶解综合征死亡。
6、 QT间期延长:在临床试验中接受ROZLYTREK的355名患者中,3.1%至少进行过一次基线后心电图评估的患者在开始ROZLYTREK后QTcF间期延长>60毫秒,0.6%的患者QTcF间期延长>500毫秒
7、 视力障碍:在临床试验中接受ROZLYTREK的355名患者中,21%的患者发生了视力变化,包括1级(17%),2级(2.8%)和3级(0.8%)。≥1%的患者视力障碍包括视力模糊(9%)、畏光(5%)、复视(3.1%)、视力障碍(2%)、光幻觉(1.1%)、白内障(1.1%)和玻璃体飞蚊症(1.1%)。
8 、胚胎-胎儿毒性:根据先天性突变导致TRK信号传导变化的人类的文献报道,动物研究的结果及其作用机制,ROZLYTREK在给予孕妇时可引起胎儿伤害。向怀孕大鼠施用恩曲替尼导致畸形,暴露量约为基于曲线下面积(AUC)的2mg剂量下人类暴露的7.600倍。
告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性患者在用ROZLYTREK治疗期间和最终剂量后5周内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在用ROZLYTREK治疗期间和最终剂量后3个月内使用有效的避孕措施。
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