目前已上市能用于抑制KRAS的共价药物有哪些？

        Sotorasib（AMG-510）。2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了靶向抗癌药物Lumakras（sotolasib，AMG-510），用于治疗KRASG12C突变的NSCLC患者。52它也成为世界上第一种治疗KRAS基因突变的靶向药物，打破了“无法治愈”的困境，标志着医学史上的一个里程碑。安进研究人员与Carmot Therapeutics合作，通过基于结构的设计，发现了索托拉西布（AMG-510）（1），这是第一种进入临床试验的选择性小分子KRASG12C抑制剂。Sotorasib通过与GDP结合并将KRAS锁定在非活性状态，特异性且不可逆地抑制KRASG12C。此外，索托拉西布已被证明强烈抑制KRASG12C细胞中ERK蛋白的磷酸化，从而抑制细胞增殖。目前对索托拉西布的研究已经确定了其用于治疗腺癌、转移性癌症和转移性NSCLC的多种适应症。随后，它已相继被批准在欧盟、日本和其他国家上市。根据ACCR的最新报告，KRASG12C突变NSCLC患者的索托拉西布总体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为6.8个月，中位缓解期为10.0个月。

       阿达格拉西布（MRTX-849）。与此同时，另一种具有令人印象深刻临床数据的针对KRASG12C突变的高调药物也加快了上市步伐。Mirati Therapeutics和Array BioPharma合作鉴定了一种不可逆的KRASG12C小分子共价抑制剂阿达格拉西（MRTX-849）（2）。57阿达格拉西与KRASG12CCys12共价结合，并延伸至变构口袋S-II P，从而将KRAS蛋白锁定为无活性构象并抑制RAS/MAPK激酶信号传导。最大有效剂量为100 毫克 kg−1 d−1，阿达格拉西布对不同肿瘤模型具有剂量依赖性的抗肿瘤作用。阿达格拉西布对KRASG12C的选择性是野生型KRAS和其他含有Cys的蛋白质的1000多倍。它的口服生物利用度高达30%，半衰期为25 单次给药后。目前，阿达格拉西布的研究揭示了其在治疗晚期实体瘤、转移性结直肠癌癌症、转移性NSCLC和转移性癌症方面的潜力。阿达格拉西布于2019年1月进入III期临床试验，根据ACCR的最新报告，其总体缓解率为58%，中位治疗时间为9.5个月，中位缓解时间为12.6个月。2022年12月12日，美国食品药品监督管理局批准阿达格拉西布加速上市，用于美国食品药品管理局批准的一项临床试验，以确定患有KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的成年患者。

       共价KRAS抑制剂的临床试验

       除了已上市的药物索托拉西布和阿达格拉西布外，目前还有10种共价RAS抑制剂的临床药物，涉及24项临床试验，其中23项正在进行中，1项已完成。JAB-21822（3）是Jacobio开发的一种小分子KRASG12C共价抑制剂。JAB-21822可以将KRASG12C锁定在非激活状态，并阻断KRAS向下游的信号传导，从而发挥抗肿瘤作用。在临床研究和开发阶段，它可用于多种适应症，如结直肠癌癌症、NSCLC、晚期实体瘤和转移性NSCLC。

       JAB-21822于2018年8月加入临床试验。在2022年ASCO年会上，Jacobio介绍了JAB-21822的I期临床数据。截至2022年4月，共有72名晚期实体瘤患者参与了该试验。其中，评估了32名KRASG12C突变患者的疗效，ORR为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。2022年9月，中国国家药品监督管理局药物审评中心（CDE）批准了JAB-21822的一项关键II期试验，用于二线及以上治疗KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者。目前，JAB-21822正在中国、美国和欧洲同时进行多项I/II期临床试验（NCT05288205、NCT05276726、NCT05194995、NCT05002270、NCT05009329），靶向KRASG12C突变的晚期实体瘤患者。

        Araxes是Wellspring的子公司，是最早参与KRAS新突变位点开发的公司之一。JNJ-74699157（4），也称为ARS-3248，是该公司开发的KRASG12C亚型的新一代口服、选择性共价抑制剂。它通过与KRAS突变蛋白的S-II P附近的KRASG12C复合物共价结合来阻断KRASG12C的下游信号传导。JNJ-74699157已证明对肿瘤相关KRASG12C蛋白具有高选择性。

       目前，通过临床研发，JNJ-74699157已被发现对晚期实体瘤、转移性NSCLC、转移性癌症等适应症有效。2019年5月，Wellspring宣布美国食品药品监督管理局已批准JNJ-74699157的研究新药（IND）申请。随后，JNJ-74699157进行了一项临床I期试验（NCT04006301），招募了KRASG12C阳性晚期实体瘤患者，该试验于2020年7月完成，但没有结果。

      Divarasib（5）是一种由基因泰克开发的KRASG12C的小分子共价抑制剂，可口服、高选择性和强效。它还在失活状态下不可逆地固定KRASG12C。目前，对二拉西布的研究发现，它可以用于治疗NSCLC、晚期实体瘤、结直肠癌癌症和其他适应症。Divarasib于2020年6月正式加入临床试验，目前正在进行I期临床试验（NCT04449874），以评估其在KRASG12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、药代动力学和活性。在59名既往接受过双拉西布单药治疗的NSCLC患者中，57名患者具有可评估的结果，其中26名患者被确认为部分缓解（PR），确认的客观缓解率（ORR）为46%。88.1%的患者至少经历过一次不良事件（AE），最常见的不良事件是恶心（76.3%）、腹泻（61%）、呕吐（54.2%）、不适（23.7%）和食欲不振（15.3%）。迪伐拉西布比已经上市的索托拉西布和阿达格拉西布更具选择性。根据2022年世界癌症大会期间提供的数据，双拉西布治疗KRASG12C患者ORR高达53%的突变NSCLC（其中46%已通过影像学证实）。在接受测试的患者中，90%接受了铂类化疗，86%接受了免疫检查点抑制剂治疗。

        D-1553（6），由Inventis独立开发的小分子KRASG12C共价抑制剂。Bio.，是中国首个获批临床试验的口服抗肿瘤药物，靶向KRASG12C突变。70 D-1553在临床前研究中显示出优异的抑瘤效果和良好的安全性，是多种临床适应症的理想候选药物，如晚期实体瘤、转移性癌症和转移性NSCLC。2020年10月，D-1553正式注册，准备进行临床试验。目前，一些临床I/II期试验（NCT05492045、NCT05383898、NCT05379946、NCT04585035）已经开始评估D-1553在联合治疗NSCLC和用高效和选择性的FAK抑制剂IN10018治疗实体瘤中的应用。2022年，一份关于D-1553安全性和有效性的报告在WCLC大会上发表。在79例KRASG12C突变型NSCLC患者中未观察到D-1553的剂量限制性毒性。其中，3名患者因TRAE而减少剂量，2名患者因TRAE而停止治疗。在可评估的74名患者中，28名患者患有PR，40名患者患有SD，ORR为37.8%（28/74），DCR为91.9%（68/74）。

       JDQ-443（7）是诺华公司开发的KRASG12C的选择性共价抑制剂，于2021年1月正式注册进行临床试验。为了克服其他KRASG12C抑制剂的耐药性，JDQ-443与KRASG12C的“Switch II口袋”共价结合，并不可逆地将其锁定在非活性GDP结合状态。对JDQ-443的研究表明，它可用于治疗晚期实体瘤、转移性癌症、转移性NSCLC和其他适应症。72，73此外，JDQ-443与SHP 2抑制剂TNO-155在临床前动物模型中显示出协同作用，从而在较低剂量下改善疗效。JDQ-443在晚期NSCLC患者中的I/II期试验的初步结果（NCT04699188、NCT05132075、NCT05358249、NCT05329623）表明，在II期试验中接受推荐剂量的患者中，总有效率为57%（4/7）。2022年11月，诺华公司启动了一项III期试验（LBCTR22055019），以比较JDQ-443与TNO-155在局部晚期或转移性KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性。目前，除了暂停肝功能受损参与者的JDQ-443药代动力学I期研究（NCT05329623）外，其他临床试验正在进行中，以评估JDQ-443对NSCLC中局部晚期实体瘤或转移性KRASG12C突变患者的疗效。

       LY-3537982（8）是一种高度选择性和有效的共价KRASG12C抑制剂，由礼来公司在2021年美国癌症研究协会（AACR）上发布。LY-3537982（IC50 = 3.35 nM）在KRASG12C突变的人H358肺癌癌症细胞系中显示出异常高的靶向抑制活性，超过了索托拉西布（IC50 = 47.9 nM）和阿达格拉西布（IC50 = 88.9 nM）分别增加10倍和25倍以上。来自2022年AACR的临床前研究数据显示，药物LY-3537982具有良好的活性，可抑制携带KARSG12C变体的癌症细胞系中的KRAS-GTP结合。在含有KRASG12C的各种小鼠肿瘤模型中基因变体LY-3537982显著抑制肿瘤增殖甚至导致肿瘤完全消退。目前，LY-3537982正被开发用于全球最高阶段的适应症研究，包括结直肠癌癌症、NSCLC、卵巢肿瘤、晚期实体瘤、胰腺肿瘤、癌症等。2021年7月，LY-3537282已注册临床试验，目前正处于KRASG12C突变实体瘤的I期临床试验（NCT04956640）。

       BI-1823911（9）是勃林格殷格翰公司开发的一种具有完全自主知识产权的新型分子实体化合物。它是一种新型、强大且高选择性的共价不可逆KRASG12C口服小分子抑制剂，用于治疗携带KRASG12C-特异性癌基因突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。此外，BI-1823911正处于多种适应症的临床开发中，包括腺癌、转移性癌症、转移性癌症、癌症、胆道癌症、胆管癌症、晚期实体瘤、转移性NSCLC和转移性胰腺癌开始批准在携带KRAS突变的各种类型的晚期癌症患者中单独和与其他药物联合测试不同剂量的BI-1823911。75 2022年ACCR会议重点关注BI-182391和SOS1抑制剂BI-1701963的临床前联合数据。当BI-823911与SOS1抑制剂BI-1701963联合使用时，观察到更深水平的PD调节。通过分析BI-1823911和KRAS的剂量和时间依赖性组合数据，发现BI-182391可以诱导伴随的MAPK通路调节、G1细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外，当与PI3K/mTOR、EGFR抑制剂和SOS1抑制剂联合使用时，BI-1823911表现出优异的协同抗增殖活性。

       BPI-421286（10）是斗鱼药业新开发的具有完全自主知识产权的分子实体。这种强效、高选择性共价不可逆KRASG12C口服小分子抑制剂旨在治疗携带KRASG12C-特异性癌基因突变的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。临床前数据表明，BPI-421286具有一致的体外和体内生物活性，有效抑制携带KRASG12C突变的肿瘤细胞的增殖，并在多种携带KRASG1 2C的移植肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤效果突变。2022年4月，启动了BPI-421286的I期临床试验（NCT05315180），以评估其在晚期实体瘤患者的开放标记研究中的疗效。

         目前靶向KRASG12C的抑制剂都基于小分子蛋白质结合机制，该机制将KRASG12C锁定在非活性状态并促进已经活性的KRASG12C-的耗竭，称为KRAS（OFF）机制。然而，在GTP转化为GDP的过程中，仍有少量活性构象与GTP结合，这给肿瘤细胞提供了利用GTP的机会。KRAS突变体难以靶向的主要原因之一是它们表面缺乏适合结合小分子的口袋，难以开发有效的治疗策略。研究表明，活化的KRAS蛋白与亲环蛋白A（一种伴侣蛋白）结合，形成可被小分子靶向的口袋，为开发新型KRAS抑制剂提供了潜在途径，该抑制剂被恰当地命名为KRAS（ON）抑制剂。KRAS（ON）抑制剂的作用机制是防止亲环蛋白A在激活状态下与KRAS结合，从而抑制已经激活的KRAS发挥其生物学作用，并有效切断下游信号传导。这种方法可能比KRAS（OFF）抑制剂更有效。41目前，Warp Drive Bio开发的一种基于RAS（on）机制的小分子药物RMC-6291（11）已进入I期临床试验（NCT05462717）

       2022年7月，用于治疗实体瘤。RMC-6291是一种口服选择性共价抑制剂，旨在治疗癌症患者中KRASG12C驱动的突变体。2022年4月，该公司在AACR上报告称，与阿达格拉西比，RMC-6291表现出优越的临床前疗效。

       IBI-351（GFH-925，GF-105）（12）由Innovent Biologics开发，是一种新型的、不可逆的KRASG12C突变共价抑制剂。正在针对胃肠道肿瘤、NSCLC、实体瘤、KRASG12C突变实体瘤、结直肠癌癌症、非鳞状NSCLC等适应症进行开发。2022年8月，IBI-351正式注册临床试验。IBI351与其他药物（NCT05626179、NCT05504278、NCT05497336、NCT05699993和NCT05688124）联合的I期试验也在进行中进行中的例如，IBI-351与辛蒂利单抗联合用药的疗效和安全性 ± 正在评估治疗KRASG12C突变的晚期非鳞状NSCLC患者的化疗，以及IBI-351和西妥昔单抗联合治疗KRASG1 2C突变的转移性结直肠癌。79在55名可评估的NSCLC患者中，28名患者获得PR，导致研究者相关的ORR为50.9%，DCR为92.7%，研究者评估的ORR为61.9%（13/21），推荐剂量下的DCR为100%。