Adagrasib 在携带KRASG12C突变的不可切除或转移性实体瘤患者中显示出多种肿瘤类型的临床活性

       KRAS·G12C抑制剂在克拉斯G12C-突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）。克拉斯G12C突变在除NSCLC和CRC以外的实体瘤中不常见，阿达格拉西布可能是这一罕见的预治疗患者队列的匹配治疗选择克拉斯G12C-根据 KRYSTAL-1 研究结果突变的实体瘤。

       KRYSTAL-1结果提供了临床证据克拉斯G12C可以在不同的肿瘤类型中进行治疗靶向，在这个与肿瘤无关的患者群体中观察到阿达格拉西布的活性。所有肿瘤类型的二代测序对于确定潜在的治疗靶点是必要的，并检测克拉斯G12C .实体瘤的突变对于识别可能受益于阿达格拉西布治疗的患者仍然至关重要。

       一项 II 期队列研究 KRYSTAL-1 评估了 adagrasib（一种有效的共价 KRAS）的临床活性和安全性G12C抑制剂，用于晚期实体瘤患者，不包括 NSCLC 和 CRC，携带克拉斯G12C突变。迄今为止，这项研究是最大的II期肿瘤不可知数据集进行评估克拉斯G12C-突变的实体瘤，不包括NSCLC和CRC。

       作者在后台写道，克拉斯G12C见于约 14% 的 NSCLC 患者和 3-4% 的 CRC 患者。克拉斯G12C在其他实体瘤中也发现了突变，尽管频率较低，包括阑尾（3-4%），胰腺（1-3%），小肠（1-3%），胆道（1%），子宫内膜（1-2%）和卵巢癌（1-2%）。

      阿达格拉西布是一种口服、小分子、共价抑制剂，可不可逆地选择性结合克拉斯G12C，将其困在其无活性的鸟苷二磷酸结合状态。选择阿达格拉西布具有良好的特性，包括23小时的长半衰期，剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透。Adagrasib 目前正在 KRYSTAL-1 中进行评估，这是一项针对晚期实体瘤患者的 I/II 期多重扩展队列研究，其携带克拉斯G12C突变。

       先前从本研究的其他队列报告的数据显示，阿达格拉西布在既往接受过治疗的患者中具有临床活性和耐受性克拉斯G12C-突变的非小细胞肺癌和结直肠癌。基于这些数据，美国食品和药物管理局（FDA）批准在先前治疗的阿达格拉西布中加速批准克拉斯G12C-2022 年 <> 月突变的非小细胞肺癌。FDA还授予了阿达格拉西布与西妥昔单抗联合治疗的突破性疗法称号，用于治疗克拉斯G12C-突变的结直肠癌。在发表在JCO上的最新文章中，研究小组报告了KRYSTAL-1的II期队列的数据，该队列评估了晚期实体瘤（不包括NSCLC和CRC）患者的adagrasib单药治疗，其中包含克拉斯G12C 突变。

       在KRYSTAL-1研究的II期队列中，研究人员评估了adagrasib 600 mg口服，每日两次克拉斯G12C-突变的晚期实体瘤，不包括NSCLC和CRC。主要终点是客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期和安全性。

       截至 1 年 2022 月 64 日，<> 例克拉斯G12C-招募突变实体瘤，63名患者接受治疗，中位随访时间为16.8个月。既往全身治疗线的中位数为2。在基线时可测量疾病的57例患者中，20例患者（35.1%）观察到客观缓解，所有部分缓解，包括胰腺癌7例中的21例（33.3%）和胆道癌5例中的12例（41.7%）。

      中位DoR为5.3个月（95%置信区间[CI] 2.8至7.3），中位PFS为7.4个月（95%CI 5.3至8.6）。

       96.8%的患者观察到任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），3.4%的患者观察到27至0级;没有5级TRAE。TRAEs未导致任何患者的治疗中断。最常发生的 TRAE 与先前在预处理的 NSCLC 或重度预处理的 CRC 患者中报告的 TRAE 一致。

       作者评论说，这项研究受到其非随机单臂设计的限制。克拉斯G12C除NSCLC和CRC以外的实体瘤突变很少见，导致本研究中每种肿瘤类型的人群异质性和患者数量较少。然而，在胰腺等肿瘤类型中观察到的反应，其中不常规进行突变分析，强调了更一致的基因组检测的重要性。

       正在进行的生物标志物分析可能提供有关KRAS原发性和继发性耐药机制的更多信息G12C抑制剂，并可用于识别特定患者群体的其他药物靶点或其组合。特别是，将阿达格拉西布与其他靶向 RAS/MAPK 信号通路不同点的抑制剂联合使用是有道理的，例如阿达格拉西布和西妥昔单抗的组合克拉斯G12C-突变的结直肠癌。基于这一原理，adagrasib正在其他实体瘤（包括胰腺癌）中以探索性组合进行评估。