索托拉西与多西他赛治疗既往接受过KRAS治疗的非小细胞肺癌G12C突变如何？

        背景：索托拉西布是GTPase蛋白KRASG12C的一种特异性、不可逆的抑制剂。我们比较了索托拉西布与标准护理治疗对KRASG12C突变的非小细胞癌症（NSCLC）患者的疗效和安全性，这些患者之前曾接受过其他抗癌药物治疗。

        方法：我们在22个国家的148个中心进行了一项随机、开放标签的3期试验。我们招募了年龄至少为18岁的KRASG12C突变晚期NSCLC患者，这些患者在之前的铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂后取得进展。

       关键的排除标准包括新的或进展中的未经治疗的脑损伤或有症状的脑损伤、先前确定的除KRASG12C以外的致癌驱动突变（如EGFR或ALK）、先前用多西他赛治疗（如果肿瘤在治疗终止后6个月内没有进展，则允许新辅助或辅助多西他塞尔）、先前使用直接KRASG12C抑制剂进行治疗，在研究第1天的28天内进行全身抗癌治疗，以及在治疗开始后2周内进行治疗性或姑息性放射治疗。我们使用交互反应技术，以开放标签方式将（1:1）患者随机分配给口服索托拉西（960 mg，每日一次）或静脉注射多西他赛（75 mg/m2，每3周一次）。

        根据既往晚期疾病治疗系列的数量（1 vs 2 vs>2）、种族（亚洲人vs非亚洲人）和中枢神经系统转移史（存在或不存在）对随机分组进行分层。治疗持续到疾病进展、不耐受、开始另一种抗癌治疗、撤回同意或死亡（以先发生者为准）的独立中心确认。主要终点是无进展生存率，这是通过意向治疗人群中的盲法、独立中央审查进行评估的。对所有接受治疗的患者进行了安全性评估。该试验在ClinicalTrials.gov，NCT04303780上注册，目前正在进行中，但不再招募。

        研究结果：在2020年6月4日至2021年4月26日期间，345名患者被随机分配接受索托拉西布（n=171[50%]）或多西他赛（n=174[50%]]）治疗。索托拉西布组的169名（99%）患者和多西他赛组的151名（87%）患者接受了至少一剂。在中位随访17.7个月（IQR 16.4-20.1）后，与多西他赛相比，该研究达到了索托拉西的无进展生存率显著增加的主要终点（中位无进展生存期5.6个月[95%CI 4.3-7.8]vs 4.5个月[30-5.7]；危险比0.66[0.51-0.86]；p=0.017）。

        索托拉西布耐受性良好，3级或更差（n=56[33%]vs n=61[40%]）较少，治疗严重-与多西他赛相比，相关不良事件（n=18[11%]vs n=34[23%]）。对于索托拉西布，最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件是腹泻（n=20[12%]）、丙氨酸氨基转移酶升高（n=13[8%]）和天冬氨酸氨基转移酶增加（n=9[5]）。对于多西他赛，最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（n=13[9%]）、疲劳症（n=9[6]）和发热性中性粒细胞降低症（n=8[5]）。

       总结：在KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中，与多西他赛相比，索托拉西布显著提高了无进展生存率，并且具有更有利的安全性，这些患者之前曾接受过其他抗癌药物的治疗。