索托拉西布的临床试验效果怎么样

        KRAS是一种参与细胞信号通路的蛋白质，包括与细胞生长和分化相关的信号通路。在23%的癌症（NSCLC）患者中检测到KRAS突变，其中G12C突变最常见。G12C-突变KRAS（KRASG12C）保持激活状态，这与癌症有关。

        Sotorasib（LUMAKRAS™ 在美国和LUMYKRAS™ 在欧盟），每天口服一次，是第一种被批准的抑制KRASG12C的药物；它与KRASG12C永久结合并将其锁定在失活状态。Sotorasib被批准用于既往接受过KRAS治疗的晚期成人G12C突变阳性的NSCLC。在一项针对KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的临床试验中，临床相关比例的患者对索托拉西布治疗有反应。此外，索托拉西布的有效期被认为与临床相关。索托拉西布治疗的不良反应是可控的；剂量可以减少和/或索托拉西布治疗可以暂时停止以管理不良反应。

       总的来说，索托拉西布是KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的一种很有前途的治疗选择，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。

        索托拉西布临床试验效果数据

         在最长的随访中，对于 KRASG12C抑制剂，评估了 CodeBreaK 12 临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT100）中 sotorasib 在 KRAS G03600883C 突变晚期非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中的长期疗效、安全性和生物标志物。这项多中心、单组、开放标签的I期/II期试验招募了174例先前治疗进展后的KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC患者。患者（N = 174）每天一次接受sotorasib 960mg，主要终点为安全性和耐受性I期以及客观缓解率（ORR）II期。

        Sotorasib的ORR为41%，中位缓解持续时间为12.3个月，无进展生存期（PFS）为6.3个月，总生存期（OS）为12.5个月，2年OS率为33%。在PD-L12表达水平的40例（23%）患者中观察到长期临床益处（PFS≥1个月），其中有一定比例的体细胞STK11和/或KEAP1改变的患者，并且与较低的基线循环肿瘤DNA水平相关。

        Sotorasib耐受性良好，几乎没有迟发性治疗相关毒性，均不导致治疗中断。这些结果证明了索托拉西的长期益处，包括在预后不良的亚组中。

       索托拉西布副作用

         在CodeBreaK 100试验期间，359名实体瘤患者每天服用一次索托拉西960 mg，索托拉西布的耐受性可控制（Sect.4）[7]；CodeBreaK 200试验期间的患者报告了类似的耐受性特征[21]。最常见的药物不良反应是腹泻（34%的患者）、恶心（25%）和疲劳（21%）；最常见的≥3级ADR是丙氨酸转氨酶升高（5%）、天冬氨酸转氨酶升高（4%）和腹泻（4%）。

       导致剂量调整的最常见ADR是ALT升高（6%）、腹泻（6%），恶心（3%）、血液碱性磷酸酶升高（3%）和呕吐（2%）。ALT升高、AST升高和药物性肝损伤（均为1%）是导致索托拉西停药的最常见不良反应。ALT和AST升高的病例本质上是短暂的，中位发病时间为8周。在有肝毒性反应的患者中，26%的患者接受了皮质类固醇治疗。

        据报道，索托拉西布治疗后出现间质性肺病（ILD）和肺炎病例。在359名接受索托拉西布治疗的患者中，0.8%的患者报告了ILD或肺炎，所有反应在发病时的严重程度为3或4级；首次发病的中位时间为2周。0.6%的患者因ILD或肺炎停用索托拉西布。