Olutasidenib治疗急性髓系白血病的一线希望

急性髓细胞白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）是癌症在全球范围内传播的最常见和最危及生命的形式之一。AML的特征是一些常见的体征和症状，包括发烧、疲劳、容易瘀伤/出血，有时还伴有严重分化综合征。AML的发病机制归因于异常增殖的髓细胞，即成髓细胞的极端分化。由于可用化学制剂对健康细胞具有细胞毒性潜力，因此需要开发副作用最小的靶向选择性药物。奥卢他尼是一种喹啉-2-酮类似物，它选择性地与突变的异柠檬酸脱氢酶-1结合，以抵抗癌代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）的形成，从而导致癌细胞凋亡。奥卢他西尼于2022年12月1日被美国食品药品监督管理局批准为通过靶向。

Olutasidenib作用机制

2022年12月1日，美国食品药品监督管理局批准使用奥卢他尼根除复发性和难治性急性髓细胞白血病。奥卢他尼是一种基于喹啉-2-酮的化学制剂，其通过选择性抑制突变异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1突变）来治疗急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）。此外，观察到奥卢他索登尼选择性地结合1DH1突变亚型，而不是骨髓母细胞中存在的其他野生型或突变IDH亚型[。

Olutasidenib可在市场上买到，品牌名称为“Rizlidhea”。与异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）突变相关的癌症限制了正常细胞增殖的一般途径，同时通过将α-酮戊二酸（α-KG）转化为其癌症代谢产物R-2-羟基戊二酸（2-HG）来触发异常细胞的分化。通过超过R-2-羟基戊二酸的产生，细胞表观发生通过阻碍DNA去甲基化而下调。

Olutasidenib临床数据

奥卢塔西替尼（FT-2102）是一种强效、选择性、口服、小分子的突变型异柠檬酸脱氢酶1（mIDH1）抑制剂。总的来说，在本研究的关键队列中，153名mIDH1R132复发/难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）的IDH1抑制剂初始患者接受了150 mg的奥曲西德尼单药治疗，每天两次。参与者的中位年龄为71岁（范围为32-87岁），患者先前接受的治疗方案的中位数量为2（1-7）。完全缓解（CR）加CR伴部分血液学恢复（CRh）的比率为35%，总有效率为48%。既往接受venetoclax治疗和未接受venetoclax治疗的患者的反应率相似。55%的患者在数据截止时被审查，CR/CRh的中位持续时间为25.9个月。总反应的中位持续时间为11.7个月，总生存期的中位为11.6个月。

在基线时依赖输血的86名患者中，29名（34%）患者实现了56天的输血独立性，其中包括所有反应组的患者。3级或4级治疗引发的不良事件（≥10%）为发热性中性粒细胞减少症和贫血（n=31；各20%）、血小板减少症（n=25；16%）和中性粒细胞少症（n=20；13%）。22例（14%）患者发生了特别感兴趣的辨证分型不良事件，其中14例（9%）分级≥3，报告了1例死亡病例。

总的来说，奥司替尼诱导了持久的缓解和输血独立性，具有良好的特征和可控的副作用。观察到的疗效代表了mIDH1 R/R AML患者这一分子定义的预后不良人群的治疗进展。