维莫德吉（vismodegib）：对抗基底细胞癌的光明希望效果如何？

vismodegib 最初于 2012 年获得批准，是 FDA 批准的第一种靶向 Hedgehog 信号通路 （Sonic Hedgehog， SHH） 的药物，该通路涉及许多基底细胞癌。基底细胞癌 （BCC） 是最常见的非黑色素瘤皮肤癌 （NMSC），占所有 NMSC 诊断的一半以上。在美国，BCC 每年影响超过 330 万人。大约 40% 被诊断为 BCC 的患者会在初次诊断后五年内发展为另一种 BCC。治疗主要通过手术干预，但某些病例使用局部治疗除外。由于局部晚期或转移性基底细胞癌，并非所有患者都适合手术或局部治疗;这是维莫德吉在治疗中占有一席之地的时候。

维莫德吉的药理学方面是什么？

药效 学： 药物Vismodegib通常是刺猬信号通路的抑制剂。因此，它选择性地结合并抑制参与刺猬信号通路的跨膜蛋白，称为平滑同源物 （SMO）。在使用维莫德吉每日一次给药 150 mg 持续 7 天后，没有临床相关的 QT 间期延长变化。维莫德吉可导致严重的出生缺陷，甚至胚胎胎儿死亡。在成年患者中还可诱发严重的肌肉骨骼不良反应和强烈的皮肤不良反应。在儿科人群中，临床报告称维莫德吉可能导致骨骺过早融合。

作用机制： 刺猬信号通路在胚胎发生过程中的细胞生长、细胞分化、细胞凋亡和自我更新中起着关键作用。然后，刺猬信号通路在发育阶段的细胞和组织中保持沉默。除了皮肤、毛发和干细胞外，刺猬信号通路保持沉默。因此，与刺猬信号通路相关的元件上的基因突变可能导致不受控制的基底细胞增殖。此外，异常或失调的刺猬信号传导可归因于基底细胞癌的任何发病机制。因此，Vismodegib 通过靶向和阻断刺猬通路来治疗基底细胞癌的病情。Vismodegib 与跨膜蛋白平滑同源物 （SMO） 结合并抑制它们。这是一种诱导刺猬信号通路重要因子的激活和核易位的蛋白质。

维莫德吉的效果

维莫德吉在ERIVANCE研究结果公布后首次获得批准，该研究显示，在简单切除无法治愈的情况下，治疗局部或晚期转移性基底细胞癌的结果。ERIVANCE研究显示，局部晚期疾病患者的缓解率为45%。在转移性基底细胞癌患者中，独立评估的反应率为 30%。一项系统评价显示，局部晚期基底细胞癌患者的完全缓解率在 0% 至 54.1% 之间，加权平均值为 31.1%。局部晚期疾病患者的部分缓解率在 25.5% 至 66.7% 之间，加权平均值为 33.6%。部分缓解表明肿瘤总大小减少 30% 以上，完全缓解率表明在随后的活检中不存在残留的基底细胞癌肿瘤。

最近，研究人员研究了维莫德吉作为新辅助治疗。在一项针对 15 名患者进行的开放标签临床试验中，使用 vismodegib 作为高危基底细胞癌手术前的新辅助治疗，最终手术缺损大小减少了 34.8%，没有复发，切除的肿瘤块中不存在跳过区域。该研究规模较小，只有 11 名患者完成了维莫德吉治疗。然而，未来的研究可能会进一步研究这个主题。

维莫德吉的警告和注意事项：

胚胎-胎儿毒性： 维莫德吉在给孕妇服用时可诱发严重的出生缺陷和胚胎胎儿死亡。动物繁殖研究还确定，在母体暴露于标准剂量 150 mg 每日一次的人类暴露量的情况下，Vismodegib 具有胎儿毒性、胚胎毒性和致畸性。

具有生殖潜力的女性： 具有生殖潜力的女性应在开始 Vismodegib 治疗前 7 天内验证其器官行为状态。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知女性生殖潜力，以便在 Vismodegib 治疗期间和最后一次给药后约 24 个月采取有效避孕措施。

具有生殖潜力的雄性： 研究表明，维莫德吉可以存在于精液中。然而，尚未确定在精液中检测到的维莫德吉的量是否会诱发胚胎 - 胎儿伤害。因此，建议具有生殖潜力的男性即使在输精管结扎术后也应采取有效的避孕措施，以防止怀孕伴侣在治疗期间和最终剂量后约三个月内可能暴露于维莫德吉。随后，建议有生育潜力的男性患者在治疗期间和最终剂量后约三个月内不要捐献精液。

献血： 建议接受维莫德吉治疗的个体在治疗期间和最后一次给药后约 24 个月内不要献血和血液制品。

骨骺过早融合： 在儿科人群中，骨骺过早融合与维莫德吉暴露有关。临床仓库还显示出停药后融合进展的证据。因此，Vismodegib不适用于儿童。

具体注意事项：

怀孕： 有限的研究表明，维莫德吉会增加流产的风险，甚至伤害胎儿。

哺乳： 没有临床数据表明维莫德吉在母乳中的存在、其对产奶量和婴儿的影响。然而，告知患者在治疗期间和最后一次给药后约 24 个月内严格不建议母乳喂养，因为该药物可能会引起严重的不良反应。

儿科用药： 药物Vismodegib的安全性和有效性尚未确定。儿科人群。

老年用途： 维莫德吉的临床研究没有研究足够数量的 65 岁及以上的老年患者，以得出老年人群的反应是否与年轻人群不同的结论。

肝功能损害： 肝功能不全患者无需调整剂量。

肾功能损害： 肾功能不全患者不需要调整剂量。