阿达格拉西布和索托拉西布的治疗效果对比如何？

Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）都是靶向治疗，旨在抑制癌症（NSCLC）中的KRAS G12C突变。Lumakras是第一种获得美国食品药品监督管理局批准的治疗这种突变的药物，在缩小肿瘤方面显示出疗效，但由于其分子结构，在脑转移方面可能存在局限性。另一方面，Krazati的设计目的是在体内具有更长的持续时间，并可能更好地穿透血脑屏障，这可能为脑转移患者提供优势，尽管应咨询其批准状态和临床试验结果以获取最新信息。

什么是KRAS突变？

Kirsten大鼠肉瘤（KRAS）基因属于RAS家族成员，其突变是多种癌症类型的遗传驱动因素，尤其是结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和癌症非小细胞肺癌。KRAS-G12突变（89%）在人类癌症中占主导地位，其次是G13（9%）和Q61（1%）突变。此外，G12D突变是三种常见的G12C（14%）、G12D（36%）和G12V（23%）突变中最常见的突变。与在PDAC中起主要作用的G12D相比，G12C是NSCLC中最常见的突变亚型（13%）。识别特定类型的KRAS突变与其他基因突变的组合可以提供有关疾病侵袭性或药物敏感性的信息，这是精准医疗或个性化护理的基础。

什么是KRAS G12C抑制剂？

Amgen 和 Mirati Therapeutics 开发了两种直接的 KRAS-G12C 抑制剂，即 sotorasib（也称为 AMG 510 或 Lumakras）和 adagrasib（也称为 MRTX849），它们通过选择性地在 KRAS-G12C 蛋白的 switch-II 口袋内与半胱氨酸 12 形成共价键起作用。从而将KRAS锁定在非活性状态以阻止细胞增殖。 KRAS-G12C中的半胱氨酸残基可用于生产共价抑制剂的想法来自Shokat及其同事在2013年的开创性工作，他们使用蛋白质质谱法筛选了480个在GDP状态下的KRAS-G12C的系留化合物库。

临床前研究表明，sotorasib和adagrasib选择性地损害KRAS-G12C突变细胞系的活力，但不会影响体外和体内其他KRAS突变的细胞系。sotorasib和adagrasib在人体中均具有较长的半衰期（5.5-24小时）和广泛的组织分布。出乎意料的是，sotorasib 和 adagrasib 均不影响 PI3K 信号传导，表明独立于 KRAS-G12C 的上游通路促进了 PI3K 的激活，这为 KRAS-G12C 抑制剂耐药性的形成提供了解释。

阿达格拉西布和索托拉西布的治疗效果对比如何？

Lumakras（sotorasib）治疗癌症的疗效

Lumakras，也被称为其通用名称sotorasib，是一种专门批准用于治疗具有特定基因突变的癌症（NSCLC）的药物，称为KRAS G12C。这种突变存在于非小细胞肺癌患者的一个子集中，历史上一直被认为难以通过治疗靶向。在名为CodeBreaK 100的2期临床试验中证明了Lumakras对癌症的疗效，该试验表明，对于之前接受过化疗和/或免疫疗法治疗的KRAS G12C突变患者，索托拉西布在肿瘤缩小和疾病控制方面提供了显著益处。

在试验中，Lumakras的客观反应率（ORR）约为36%，中位反应持续时间为10个月。这表明该药物可以有效地诱导很大一部分患者的肿瘤消退。此外，据报道，疾病控制率（DCR）约为81%，这表明大多数患者要么肿瘤缩小，要么疾病稳定。中位无进展生存期（PFS）约为6.8个月，这证明了Lumakras能够延缓该患者群体的疾病进展。

Krazati（adagrasib）治疗癌症的疗效

Krazati的通用名为阿达格拉西布，是针对携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的另一种靶向治疗方法。虽然阿达格拉西布在早期临床试验中显示出了前景，FDA还授予adagrasib突破性疗法称号，作为既往全身治疗后出现KRAS-G12C突变的NSCLC患者的潜在治疗选择。根据一项针对 51 名可评估反应的 KRAS-G12C 突变 NSCLC 患者的 1/2 期研究数据，当参与者每天两次接受剂量为 600 mg 的 adagrasib 时，45% 的患者有部分反应，51% 的患者病情稳定。

在早期临床试验结果中，阿达格拉司的ORR与索他西布相当，大量患者出现了肿瘤缩小。阿达格拉司的DCR也很高，表明大多数患者实现了疾病稳定或更好。PFS数据虽然仍在成熟，但表明阿达格拉司有可能成为KRAS G12C突变NSCLC患者的有效治疗选择。需要进一步的研究和正在进行的临床试验，以充分确定阿达格拉西布治疗癌症的疗效和安全性。