Pirtobrutinib（吡托布鲁替尼） 会成为下一个治疗血癌的 BTK 抑制剂吗？

Pirtobrutinib 在初步临床试验中显示出前景

一种在研布鲁顿酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂已显示出治疗慢性淋巴细胞白血病 （CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL） 和套细胞淋巴瘤 （MCL） 以及其他类型的非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 患者的前景，严重副作用的可能性非常低。

在 323 例 B 细胞恶性肿瘤患者中评估了 Pirtobrutinib （以前称为 LOXO-305），包括 170 例 CLL/SLL、61 例 MCL、26 例华氏巨球蛋白血症 （WM） 和 66 例其他血液系统恶性肿瘤。

在 139 名可评估的 CLL 或 SLL 患者中，服用该药物的时间足够长以进行随访检查，其中 62% 对 pirtobrutinib 治疗有反应。对于那些服用该药物 10 个月或更长时间的人，这个数字增加到 86%。MCL 患者的反应为 52%，WM 患者的反应为 68%。8 名滤泡性淋巴瘤患者中有 4 名对该药物也有反应。

“这种药物似乎对对所有其他标准治疗停止反应的患者有效，”研究的主要作者、纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心 （MSKCC） 的血液肿瘤学家 Anthony Mato 博士在 MSKCC 新闻报道中说。“此外，轻度或重度副作用的发生率非常低。即使在病情最严重的患者中，也要非常活跃，并且耐受性非常好，这是一个很好的结合。

I/II 期试验的结果已于本月早些时候发表在《柳叶刀》上。所有患者之前都接受过多种治疗：

• 76% 的患者服用了早期 BTK 抑制剂，例如依鲁替尼 （Imbruvica）

• 87% 接受过化疗

• 94% 的患者接受过抗 CD20 抗体治疗，例如利妥昔单抗 （Rituxan）

• 25% 的患者接受了 BCL2 抑制剂治疗，例如维奈托克 （Venclexta）

一些患者还接受了 PI3K 抑制剂 （即 duvelisib）、来那度胺 （Revlimid） 和移植或细胞治疗。

“总体而言，无论你如何看待患者群体，即使是之前五类治疗失败的患者，你都会看到非常相似的反应率，”Mato 博士在 2020 年美国血液学会之后的专家圆桌讨论中告诉 MedPage Today，该数据首次提出。

他补充说：“我给患者服用了这种 25 毫克的药物，他们之前接受过五次治疗，我看到了反应，我曾与其他相似但没有相同经历的药物合作过，所以这种分子在早期确实有一些独特之处。

吡托布替尼与其他 BTK 抑制剂有何不同？

BTK 抑制剂通过与 BTK 酶结合起作用，BTK 酶是 B 细胞抗原受体信号通路的一部分。B 细胞白血病和淋巴瘤，如 CLL、MCL 和 WM，严重依赖这种信号传导来维持生长和生存。通过阻断这种信号传导，BTK 抑制剂触发恶性 B 细胞的死亡。

目前可用的 BTK 抑制剂——依鲁替尼、阿卡替尼 （Calquence） 和泽布替尼 （Brukinsa）——是共价的，这意味着它们与 BTK 永久结合。MSKCC 的文章解释说，这是一个问题，因为它给癌细胞带来了压力，要求他们寻找新的生长方式，并且这种药物不再有效。

Mato 博士说，患者也可能因为不耐受而停止治疗——高达 20% 的患者因不良副作用而不得不停止服用。

另一方面，Pirtobrutinib 是一种高选择性非共价、可逆的抑制剂。这意味着它能够绑定并阻止 BTK 的活动，然后释放自身。文章解释说，这使得对共价 BTK 抑制剂产生耐药性的 CLL 和淋巴瘤细胞能够再次做出反应。

此外，与早期 BTK 抑制剂相比，pirtobrutinib 与更少的医疗问题相关。最常见的副作用包括疲劳 （20%）、腹泻 （17%） 和瘀伤 （13%）。没有 3/4 级心房颤动病例 （总体 1%，与其他 BTK 抑制剂不同），只有 5 例患者因副作用停止治疗。

Pirtobrutinib 的下一步是什么？

研究人员正在计划使用对照组进行几项 III 期试验，其中一些患者将接受 pirtobrutinib，而另一些患者将接受另一种靶向药物或化疗。

然而，这个特殊阶段正在进行中，并且仍在招募患者。一些患者正在接受 pirtobrutinib 与其他白血病和淋巴瘤药物的联合治疗。这些患者不包括在本研究中。

马托博士警告说，这是早期数据——这不是一项随机试验。

“这仍然主要是 I 期患者群体，”他在 ASH 圆桌会议上说，据 MedPage Today 报道。“但我认为这里的独特之处在于，这是 BTK 抑制剂在另一种 BTK 抑制剂之后的第一个前瞻性数据，在进展的情况下，我们在大量患者群体中看到相当显着的活性和持久的缓解。”