2024 ASH 年会聚焦：CLL 疗法革新，acalabrutinib 联合维奈托克崭露头角

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根据2024年美国血液学会（ASH）年会暨博览会上提出的研究结果（与先前未治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的无进展生存期和最小化严重不良事件的组合可能更有效，以此作为一种，与两种标准的多药治疗方案中的一种相比，可能更有效，包括，这些药物阿卡替尼和维奈托克，可能更有效，以此作为先前未治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的严重不良事件。

背景

CLL 是成年人中最常见的白血病类型，每年约有 19,000 例新诊断，其中大多数患者年龄在 65 岁及以上。与女性患者相比，该病在男性患者中更为普遍。大约 50% 的 CLL 患者携带 IgHV 基因家族的基因突变。在这些患者中，癌细胞往往生长得更慢，并且经过治疗，往往会进入缓解期多年。然而，未突变的 IgHV 患者，恶性肿瘤通常更具侵袭性，并且在治疗后可以更快地复发。

CLL 的治疗方案包括 acalabrutinib 和 ibrutinib，它们是 Bruton 酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂，以及 venetoclax，一种 BCL2 抑制剂。尽管如此，BTK 抑制剂需要无限期服用，这会导致不良反应的积累。维奈托克通常与 obinutuzumab 联合使用，obinutuzumab 是一种通常作为输注给药的药物。联合方案对许多患者来说可能很繁重，因为它涉及更多的门诊就诊。

研究方法和结果

在 III 期 AMPLIFY 试验中，研究人员将 27 个国家/地区的 867 名既往未接受过治疗的 CLL 患者随机分配接受 acalabrutinib 加维奈克拉（A 组）、acalabrutinib 加维奈托克联合奥妥珠单抗（B 组），或由其医生选择的两种联合方案之一：氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗或苯达莫司汀和利妥昔单抗（C 组）。患者的中位年龄为 61 岁，其中 64.5% 为男性。

参与试验的患者中约有 60% 的 IgHV 未突变。患有 TP53 突变或缺失疾病的 CLL 风险最高的患者未被纳入该试验，因为已知这种类型的疾病对试验对照组中使用的化疗没有反应。主要终点无进展生存期定义为接受 acalabrutinib 联合维奈托克治疗的患者与接受联合方案的患者相比，从随机分配到癌症恶化所经过的时间。疾病进展由独立审查委员会使用国际公认的标准进行评估。次要终点包括 B 组与 C 组的无进展生存期。所有患者都接受了 14 个月的治疗或直到他们的癌症出现恶化的迹象。

中位随访 41 个月后，与接受氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗或苯达莫司汀和利妥昔汀联合利妥昔单抗的患者相比，接受 acalabrutinib 联合维奈托克和 acalabrutinib 联合维奈托克治疗的患者的无进展生存期均显示出统计学意义改善。研究人员确定，A 组 76.8% 的患者和 B 组 83.1% 的患者在 3 年后实现了无进展生存期，而 C 组的患者为 66.5%。研究人员发现，接受 obinutuzumab 治疗的患者无进展生存期更高，但报告的严重不良事件发生率更高。

“该研究达到了其主要终点，表明与标准疗法相比，acalabrutinib/venetoclax 联合方案的无进展生存期更优越，”详细的研究主要作者、哈佛医学院血液肿瘤学系 Worthington 和 Margaret Collette 医学教授、Dana-Farber 癌症研究所 CLL 中心主任 Jennifer R. Brown 医学博士。“当 obinutuzumab 添加到两种口服药物中时，结果相似，并且两种方案都具有可控的安全性，”她继续说道。

严重不良事件发生在 A 组 24.7% 的患者、B 组 38.4% 的患者和 C 组 27.4% 的患者。发现低白细胞计数是所有三个治疗组中最常见的严重不良事件。该试验是在 COVID-19 大流行期间进行的，共有 56 名患者（A 组 10 名，B 组 25 名，C 组 21 名）死于 COVID-19 相关并发症。

结论

研究人员解释说，acalabrutinib/venetoclax 组合可能为以前未治疗的 CLL 患者提供由所有口服药物组成的固定持续时间方案。该疗法有望在美国获得批准。

“这是一种简单的方案，患者更容易接受，”Brown 博士强调说。“在 acalabrutinib 和 venetoclax 中加入 obinutuzumab 提高了疗效，但也导致了更多的不良反应和更多的 COVID-[19] 相关死亡。我们的下一步将包括尝试更好地了解哪些患者从添加 obinutuzumab 中获得最大益处，以及哪些因素导致一些患者更快复发，“她强调说。

研究局限性包括氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗以及苯达莫司汀和利妥昔单抗——在 2019 年 AMPLIFY 试验开始时被认为是 CLL 初始治疗的标准护理方案——不再被视为美国的标准护理。研究人员指出，这是临床试验的常见挑战，因为护理标准可以迅速发展，而大型临床试验的结果可能需要几年时间才能获得。她指出，尽管与其他一些疗法相比，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗方案的不良反应发生率更高，但它仍然是一种在全球范围内使用的高效治疗选择，并且可以治愈一部分患者。