INAVO120 研究突破：Inavolisib 为乳腺癌治疗带来新希望

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一项 III 期、双盲、随机INAVO120研究达到主要终点，显示与安慰剂联合 palbociclib-氟维司群相比，在辅助内分泌治疗期间或完成后 12 个月内疾病复发的 PIK3CA 突变、激素受体 （HR） 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，将 inavolisib 添加到 palbociclib-氟维司群中导致无进展生存期 （PFS） 显著延长。

尽管 inavolisib 组某些副作用的发生率较高，但因不良事件而停止治疗的患者比例较低。英国伦敦皇家马斯登医院和癌症研究所的 Nicholas C. Turner 博士及其同事于 2024 年 10 月 30 日发表在《新英格兰医学杂志》上。

PIK3CA 的激活突变发生在大约 35-40% 的 HR 阳性乳腺癌中。这种突变的存在是晚期乳腺癌患者的不良预后因素，并且是对 PI3K 抑制剂反应的预测生物标志物。驱动 HR 阳性局部晚期或转移性乳腺癌的三个关键致癌途径（雌激素受体、CDK4/6 和 PI3K）高度相互关联，具有复杂的反馈机制，可能驱动适应和对治疗的耐药性。以前使用他们的同步阻断药物不成功，主要是因为与治疗相关的副作用。

inavolisib 对 p110α 的增强选择性抑制和突变 p110α 的降解可能导致更宽的治疗窗口。首次人体阶段表明，inavolisib 可以以每种药物的最大单药剂量与 palbociclib 加氟维司群联合使用，没有药物间相互作用，可接受的副作用特征，并且在 PIK3CA 突变、HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌中具有有希望的初步抗肿瘤活性。

INAVO120 年，研究小组比较了口服剂量为 9 mg 每日一次的一线 inavolisib 加 palbociclib-氟维司群（inavolisib 组）与安慰剂加 palbociclib-氟维司群（安慰剂组）在 PIK3CA 突变、HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，这些患者在辅助内分泌治疗期间或完成后 12 个月内复发。

除了所有纳入患者在完成辅助内分泌治疗期间或之后 12 个月内的疾病复发或进展外，该研究还丰富了具有与不良预后相关的其他临床病理特征的患者，例如约 50% 的患者至少三个器官转移，约 50% 的患者肝转移。超过 90% 的患者的 PIK3CA 突变状态是通过使用基于 ctDNA 的测试来确定的。主要终点是研究者评估的 PFS。

共有 161 例患者被分配到 inavolisib 组，164 例被分配到安慰剂组;中位随访分别为 21.3 个月和 21.5 个月。inavolisib 组的中位 PFS 为 15.0 个月 （95% 置信区间 [CI] [CI] 11.3 至 20.5），安慰剂组为 7.3 个月 （95% CI 5.6 至 9.3）（疾病进展或死亡的风险比为 0.43;95% CI 为 0.32 至 0.59;p < 0.001）。

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在所有关键的预先设定的临床亚组和敏感性分析中普遍观察到 inavolisib 的益处，并得到次要终点分析的支持，有反应的患者百分比和反应持续时间有显著改善。inavolisib 组 58.4% 的患者和安慰剂组 25.0% 的患者出现客观缓解。总生存期分析显示，在中期分析中，数字趋势有利于 inavolisib 方案;随访正在进行中。

Inavolisib 联合 palbociclib-氟维司群的安全性与方案中单个药物的安全性一致。inavolisib 组 3 级或 4 级中性粒细胞减少症的发生率为 80.2%，安慰剂组为 78.4%，3 级或 4 级高血糖为 5.6% 和 0%，3 级或 4 级口腔炎或粘膜炎症为 5.6% 和 0%，3 级或 4 级腹泻为 3.7% 和 0%。未观察到 3 级或 4 级皮疹。因不良事件而停用任何研究药物的比例为 inavolisib 组 6.8% 的患者，安慰剂组为 0.6% 的患者。

高血糖是 PI3K 抑制剂的一类效应。该方案允许在高血糖风险患者中预防性使用二甲双胍，并建议早期使用地塞米松漱口水作为口腔炎的治疗或预防。

作者得出结论，他们的研究表明，inavolisib 可以与 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗联合使用，每种药物的全剂量具有可接受的安全性水平和副作用。