乐伐替尼和Nivolumab(PD1)在不可切除的肝癌中表现出抗肿瘤活性

　 　Lenvatinib(Lenvima)与nivolumab(Opdivo)的组合在无法切除的肝细胞癌(HCC)患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。此外，根据2020年胃肠道癌症研讨会上报告的Ib期试验，没有新的安全信号，并且该组合一般耐受良好。

　　在2019年6月28日的数据截止日期，该研究的两个部分均招募了30名患者。第1部分(n = 6)确定了组合的耐受性，然后将其他患者纳入第2部分(n = 24)。截至数据截止，仍有18名患者(60%)接受治疗。在总体人群中，lenvatinib的中位治疗时间为5.49个月，nivolumab的中位治疗时间为5.06个月。在研究的第1部分中未观察到剂量限制性毒性。

　　根据修改后的RECIST(mRECIST)标准，研究者评估的总体患者客观应答率(ORR)为76.7%。在第2部分入组的患者中，mRECIST的中位反应时间为1.87个月(95%CI，1.87-3.65)，该组中位反应持续时间无法评估(NE; 95%CI，2.07-NE)。

　　总体而言，在第2部分中全部接受治疗的3例患者完全缓解(CR; 10.0%);20例患者达到了部分缓解(PR; 66.7%)，包括第1部分的4例患者和第2部分的16例患者。6例疾病稳定(SD; 20.0%)，其中4例来自第2部分。 2患有进行性疾病(PD; 3.3%)。第1部分患者的ORR为66.7%(95%CI，22.3%-95.7%)，第2部分患者的ORR为79.2%(95%CI，57.8%-92.9%)。

　　根据第2部分中对mRECIST和RECIST 1.1响应标准进行比较的患者独立审查，报告了14例(58.3%)vs 11例(45.8%)PR;SD(6)(25.0%)与9(37.5%)例;和2个分别具有CR和PD。在此部分研究中，每个mRECIST的ORR为66.7%，根据RECIST 1.1标准的ORR为54.2%。

　　总体而言，有2例患者(6.7%)经历了治疗紧急不良事件(TEAE)，导致终止了lenvatinib的治疗，而4例患者(13.3%)经历了TEAEs，导致了nuvlumab的终止治疗。lenvatinib在17例患者(56.7%)和nivolumab在15例患者(50.0%)中需要减少因TEAEs引起的剂量。七名患者(23.3%)由于nivolumab的TEAE导致剂量中断。

　　在所有患者中均观察到任何分级治疗相关的TEAE。18名患者(60.0%)经历了3级或更高级别的TEAE。严重的AE发生在11例患者中(36.7%)，其中1例(3.3%)经历了致命的AE。

　　任何级别的最常见的TEAE包括18例(60.0%)的掌plant红斑感觉异常，16例(53.3%)的言语障碍，14例(46.7%)的食欲下降，14例(46.7%)的腹泻和蛋白尿12例(40.0%)。3例患者中最常见的3级或更高TEAE包括天冬氨酸转氨酶水平升高(10.0%);2名患者的蛋白尿(6.7%); 和手足底红斑感觉异常，发声困难，食欲下降和腹泻各1例(3.3%)。

　　总体而言，使用lenvatinib进行剂量调整，剂量中断和支持药物治疗，可以控制毒性。

　　由日本大阪金代大学的工藤正敏领导的研究人员指出，大多数患者的肿瘤体积减小，并且这种减小对大多数患者而言是持久的。无进展生存期(PFS)的数据在收集时尚不成熟，在7.39个月的第2部分中接受治疗的患者的中位PFS(95%CI，3.71-NE)。

　　在开放标签研究中，无法切除的HCC患者每2周口服一次lenvatinib，剂量为240 mg，根据体重和nivolumab口服。对于体重60公斤或以下的患者，lenvatinib的每日服用量为8毫克，体重60公斤以上的患者每天服用12毫克。

　　患者必须具有不可切除的HCC和至少1个可测量的目标病变，才能纳入研究范围。他们必须患有巴塞罗那临床肝癌B期疾病(不适用于TACE)或C期疾病，Child Pugh A级，ECOG表现为0或1。第1部分中的患者没有其他可用的治疗选择，并且第2部分中的患者先前没有对该病进行全身治疗。

　　在总体人群中，患者的中位年龄为70岁(范围：36-81岁)，男性为2​​4岁(占80%)。ECOG表现状态为2的患者为1，ECOG为0的患者为28。大多数患者未曾接受过放疗(27; 90.0%)，也未曾接受过抗癌药物治疗(26; 86.7%)。但是，有3例患者曾经接受过1剂抗癌药物治疗(10.0%)，有1例患者至少接受了3剂抗肿瘤药物治疗(3.3%)，还有3例患者进行过放疗(10.0%)。15例患者接受了1至3例既往抗癌手术治疗(50.0%)，14例患者进行了4种或以上的抗癌治疗(46.7%)。