帕纳替尼（Ponatinib）的注意事项有哪些？

Ponatinib（也称为 AP24534）是一种有效的口服活性 TKI。普纳替尼的分子式为C29H28低频3N6O，化学名称为3-（咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基炔基）-4-甲基-N-19苯甲酰胺盐酸盐。普纳替尼在结构上设计为碳-碳三键，以靶向 BCR-ABL 激酶结构域 （KD） 内的 T315I 点突变 。

ARIAD Pharmaceuticals收购了一个基于计算和结构的药物设计平台，以开发ponatinib作为天然BCR-ABL酪氨酸激酶和亚型的有效抑制剂，这些亚型携带对现有靶向治疗产生耐药性的突变。此外，该抑制剂在结构上设计为涉及从嘌呤支架突出的碳-碳三键，允许最小的空间位阻，这是由BCR-ABL突变体在315位存在大异亮氨酸残基引起的。这种结构设计主要基于ARIAD首批ATP竞争性双重SRC/ABL抑制剂之一，即AP24364，以及早期开发的抑制剂，包括尼洛替尼、达沙替尼和伊马替尼。帕纳替尼（Ponatinib）服用中需要注意的事项有哪些？

警告/注意事项

与不良反应相关的问题：

心律失常：已有心律失常（缓慢性心律失常和快速性心律失常）的报道。最常报告的心律失常是心房颤动;~50% 的事件是 3 级或 4 级。其他 3 级或 4 级节律失常也发生过（病例报告）。有些事件需要住院治疗;需要植入起搏器的症状性缓慢性心律失常在少数病例中发生。监测心动过缓（昏厥、头晕、胸痛）和心动过速（心悸、头晕）的体征/症状。可能需要中断治疗和进一步评估。

动脉闭塞：[美国盒装警告]：至少 35% 的普纳替尼治疗患者发生动脉闭塞。一些患者经历了一种以上的事件。事件包括致死性心肌梗死 （MI）、中风、脑大动脉狭窄、严重外周血管疾病以及需要紧急血运重建手术;在有和没有心血管危险因素的患者（包括患者≤50岁）中观察到事件。密切监测动脉闭塞;对于动脉闭塞，应立即中断或停止治疗。在决定重新开始治疗时，应考虑风险：收益比。致命和危及生命的动脉闭塞可能发生在治疗开始后 2 周内，并且不具有剂量依赖性（在低至 15 mg d/的剂量下发生事件），并可能导致复发性或多部位闭塞。发生动脉闭塞事件的最常见危险因素是高血压、高脂血症和心脏病史。年龄增长和既往缺血、高血压、糖尿病或高脂血症也是发生普纳替尼相关血管闭塞的危险因素。由于严重的动脉血栓形成/闭塞，患者需要进行血运重建手术（脑血管、冠状动脉和外周动脉）。心肌梗死和冠状动脉闭塞可导致心肌缺血导致心力衰竭。发生脑血管闭塞（包括致命性卒中）;可能导致供应大脑的主要动脉血管的多个节段狭窄。外周动脉闭塞事件，包括致死性肠系膜动脉闭塞和危及生命的外周动脉疾病。一些患者因手指或远端肢体坏死而需要截肢。肾动脉狭窄（与高血压恶化或难治性高血压相关）已有报道。

骨髓抑制：普纳替尼常见重度骨髓抑制（3 级或 4 级），加速期或急变期 CML 和 Ph+ ALL 患者的发病率更高。重度骨髓抑制的中位发病时间为 1 个月（范围：长达 40 个月）。密切监测血细胞计数;可能需要中断治疗和/或减少剂量。

体液潴留/水肿：在接受普纳替尼治疗的患者中观察到严重的体液潴留事件，包括脑水肿导致的死亡（病例报告）。常见外周水肿、胸腔积液、心包积液和外周肿胀。监测患者体液潴留情况;可能需要中断治疗、减少剂量或停药。

胃肠道穿孔：严重的胃肠道穿孔（瘘管）很少发生;监测穿孔和/或瘘管的体征/症状。如果发生胃肠道穿孔，请永久停药。

心力衰竭：[美国盒装警告]：临床试验报告了严重的心力衰竭 （HF） 或左心室功能不全，包括死亡。监测心衰的体征/症状;中断或停止普纳替尼治疗新发或恶化的心衰。最常报告的心力衰竭事件是充血性心力衰竭和射血分数降低。如果发生心衰，应根据临床需要进行治疗。在出现严重心衰的情况下，考虑停用普纳替尼。

出血：普纳替尼治疗的患者发生出血事件，包括脑（硬膜下血肿）和胃肠道出血等严重事件;据报道，有人死亡。严重出血事件更频繁地发生在加速期或急变期 CML 和 Ph+ ALL 患者中;大多数患者有 4 级血小板减少症。密切监测血小板水平和出血体征/症状，必要时中断治疗。

肝毒性：[美国盒装警告]：观察到普纳替尼诱导的肝毒性导致的肝衰竭和死亡; 在治疗前和治疗期间至少每月监测一次肝功能（或根据临床指征）。中位发病时间为 3 个月（范围：小于 1 个月至 47 个月）。肝毒性可能需要中断治疗（随后减少剂量）或停药。1例暴发性肝衰竭导致死亡发生在治疗开始后1周内;急性肝衰竭也发生。治疗通常可能导致 ALT 和/或 AST、胆红素和碱性磷酸酶升高。ALT/AST 升高可能是不可逆的。

高血压：超过三分之二的普纳替尼治疗患者出现治疗中出现的血压升高（收缩压或舒张压）;据报道，有几名患者出现症状性高血压或高血压危象，需要紧急干预。既往高血压患者的血压可能会恶化。密切监测血压，并根据临床指征控制血压升高。如果高血压对药物治疗有抵抗力，可能需要中断治疗、减少剂量或停药。肾动脉狭窄（与加重、不稳定或难治性高血压相关）在一些接受普纳替尼治疗的患者中发生。评估肾动脉狭窄，以发现高血压显著恶化、不稳定或治疗难治。

神经病变：已有外周神经和颅神经病变的报道。周围神经病变、感觉异常、感觉减退、感觉过敏、味觉障碍和肌肉无力最常见;颅神经病变很少发生。在出现症状的患者中，四分之一的患者在治疗的第一个月内出现神经病变。监测神经病变的体征/症状;如果出现神经病变，考虑中断治疗。

眼毒性：使用普纳替尼可发生严重的眼部事件，如失明和视力模糊。黄斑水肿、视网膜静脉阻塞和视网膜出血见于一小部分患者;结膜刺激、角膜糜烂或擦伤、干眼症、结膜炎、结膜出血、充血和水肿或眼痛更常见。其他毒性包括白内障、眶周水肿、睑缘炎、青光眼、眼睑水肿、眼充血、虹膜炎、虹膜睫状体炎和溃疡性角膜炎。在治疗开始前和治疗期间定期进行全面的眼科检查。

胰腺炎：临床研究中发生治疗相关的脂肪酶升高和临床胰腺炎，包括 3 级和 4 级事件。中位发病时间为 14 天（范围：3 天至 ~48 个月）;大多数病例在治疗中断或剂量减少后 2 周内消退。前 2 个月每 2 周监测一次血清脂肪酶，此后每月监测一次，或根据临床指征进行监测;对于有胰腺炎或酗酒史的患者，可以考虑更频繁的监测。监测胰腺炎的临床体征，如腹部症状;必要时中断治疗。在症状完全消退且脂肪酶水平为 ULN 的 <1.5 倍之前，不要重新开始治疗。

可逆性后部白质病综合征：上市后监测中已有可逆性后部脑白质病综合征 （RPLS） 的报道。体征/症状包括癫痫发作、头痛、意识下降、精神状态改变、视力丧失以及其他视觉和/或神经系统障碍。高血压很常见;RPLS通过脑部MRI诊断。停用普纳替尼用于RPLS诊断;只有当 RPLS 消退且治疗的益处大于风险时，才恢复治疗。

肿瘤溶解综合征：报告了高尿酸血症和严重肿瘤溶解综合征（罕见）。患者应接受充分的补液，并监测尿酸水平升高和/或肿瘤溶解综合征的发生。在开始治疗之前控制升高的尿酸水平。

静脉血栓栓塞：[美国盒装警告]：6% 的普纳替尼治疗患者发生静脉闭塞事件。监测静脉血栓栓塞的证据。对于发生严重静脉血栓栓塞的患者，考虑调整剂量或停用普纳替尼。静脉血栓栓塞，包括深静脉血栓形成、肺栓塞、浅表血栓性静脉炎和视网膜静脉血栓形成已有报道。

伤口愈合障碍：由于普纳替尼抑制血管内皮生长因子活性，治疗可能会损害伤口愈合。择期手术前至少 1 周保持治疗;大手术后恢复治疗≥2 周，直到伤口充分愈合。

与疾病相关的问题：

心血管疾病：有或没有心血管危险因素的患者，以及既往有缺血、高血压、糖尿病或高脂血症病史的患者，在接受普纳替尼治疗时，血管闭塞的风险可能增加。监测闭塞的体征/症状;中断治疗，如果发生血栓形成/闭塞，则考虑停药。

慢性期 CML（新诊断）：在一项针对新诊断慢性期 CML 一线治疗的随机研究中，与伊马替尼相比，普纳替尼的严重不良反应风险增加 2 倍;由于安全问题，该研究已停止。动脉和静脉血栓形成和闭塞事件在研究的普纳替尼组中发生频率至少是伊马替尼组的两倍（与伊马替尼组相比）;在接受普纳替尼治疗的患者中，血液学毒性、胰腺炎、肝毒性、心力衰竭、高血压和皮肤/皮下组织疾病的发生率也较高。普纳替尼不适用于新诊断的慢性CML，也不推荐用于治疗新诊断的慢性CML。

肝功能损害：一项单剂量（30 mg）药代动力学研究发现，与肝功能正常的患者相比，肝功能损害患者（Child-Pugh A、B 或 C 级）的普纳替尼暴露量并未增加。虽然一般耐受性良好，但肝功能损害患者的不良反应（如胃肠道疾病、胰腺炎）的总体发生率确实增加。对肝功能受损的患者进行给药时，应密切监测。肝功能损害患者的起始剂量应减少。

并发药物治疗问题：

药物相互作用：可能存在潜在的显着相互作用，需要调整剂量或频率、额外监测和/或选择替代疗法。有关更多详细信息，请查阅药物相互作用数据库。

特殊人群：

老年人：≥65 岁的患者可能更容易出现血管闭塞、虚弱、食欲下降、呼吸困难、脂肪酶升高、肌肉痉挛、外周水肿和血小板减少;密切。根据肝、肾或心脏功能下降以及合并疾病或其他药物治疗的频率较高，建议谨慎选择剂量。

监控参数

前 3 个月每 2 周进行一次全血细胞计数和血小板检查，然后每月一次或根据临床需要进行一次;在基线时进行肝功能检查，此后至少每月进行一次，如果临床需要，则更频繁地进行肝功能检查;前 2 个月每 2 周一次血清脂肪酶，此后每月一次（在有胰腺炎或酗酒史的患者中更常见）;血清电解质和尿酸;监测心脏功能和血压。监测动脉/静脉闭塞或血栓栓塞、出血、体液潴留、胰腺炎（临床体征）、胃肠道穿孔/瘘管、肝毒性（黄疸、厌食、出血、瘀伤）、可逆性后部白质脑病综合征的体征/症状;在基线和定期进行全面的眼部检查;神经病变的体征/症状

怀孕

怀孕注意事项

根据动物数据及其作用机制，如果在怀孕期间使用，预计会对胎儿造成伤害。在开始普纳替尼治疗之前验证妊娠状态。育龄妇女应在治疗期间和最后一次给药后 3 周内采取有效的避孕措施。