波齐替尼（Poziotinib）治疗非小细胞肺癌疗效如何？有哪些注意事项？

2021年12月，FDA接受了poziotinib（一种有效的酪氨酸激酶抑制剂）的新药申请（NDA），用于治疗携带HER2外显子20插入突变的患者的非小细胞肺癌（NSCLC）。大约 2%-5% 的 NSCLC 肿瘤表现出 HER2 突变，通常涉及外显子 20 的帧内插入。

这些肿瘤通常表现出腺癌组织学，在从不吸烟的女性中患病率增加。目前，没有FDA批准的靶向治疗专门针对这一人群。

最近，研究人员报告了阳性的2期研究结果，先前治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者携带HER2外显子20插入突变。FDA根据ZENITH试验的2期研究结果接受了poziotinib NDA。

临床试验

ZENITH20是帕齐替尼在具有EGFR或HER2外显子20突变的NSCLC患者中的2期，多中心，7队列，开放标签研究。1患者入组标准基于EGFR或HER2外显子20突变和既往治疗状态。

• 队列 1：既往接受过 EGFR 外显子 20 插入突变阳性 NSCLC 治疗的患者。

• 队列 2：既往接受过 HER2 外显子 20 插入突变 NSCLC 阳性治疗的患者。

• 队列 3：治疗 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC 的幼稚患者。

• 队列 4：治疗 HER2 外显子 20 插入突变 NSCLC 阳性的幼稚患者。

• 队列 5：符合队列 1 至 4 入组标准的患者，但相应队列的入组已结束。

• 队列 6：获得性 EGFR 突变患者，在接受一线奥昔替尼治疗期间进展。

• 队列 7：EGFR 或 HER2 激活突变的患者。

研究人员将先前接受过局部晚期或转移性NSCLC治疗的成人纳入队列2，其中记录了HER2外显子20插入突变。试验参与者（N = 90）在门诊以16mg的剂量口服，每日一次，在28天的治疗周期内接受帕齐替尼，最长可达24个月。该研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要结局指标是疾病控制率，反应持续时间，无进展生存期以及安全性和耐受性。

研究结果显示ORR为27.8%（95%CI，18.9%-38.2%），中位随访期为9个月。主要疗效的研究标准是ORR的下限高于17%。

该研究观察到的下限为18.9%，超过了预先规定的初级疗效标准。在90名试验参与者中，25名患者取得了部分反应。

二级研究结局指标如下：70%的疾病控制率，中位无进展生存期5.5个月，中位反应持续时间5.1个月。大约74%的患者中位肿瘤减少22%。患者还报告，在帕齐替尼治疗期间，咳嗽、呼吸困难和胸痛等肺癌特异性症状有所改善。

来自ZENITH20试验队列2的数据表明，帕齐替尼对携带HER2外显子20插入突变的NSCLC患者有效。1

另一项较小的单臂开放标签2期试验（N = 30）评估了帕齐替尼在HER2外显子20突变患者中的安全性和有效性。3研究研究人员报告了与ZENITH20-2试验相似的结果。确诊的ORR为27%（95%CI，12-46），中位反应持续时间为5个月，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为15个月。

作用机制

Poziotinib是一种不可逆的泛HER2抑制剂，具有抗HER1，HER2和HER4.1突变的活性，HER2突变是NSCLC中一种独特的分子亚型。

外显子20突变导致激酶活性位点的药物结合口袋的构象变化。HER2基因/蛋白变化导致受体过度激活，多个向下信号通路激活导致不受控制的细胞增殖。

Poziotinib的小尺寸和灵活的结构使其能够进入受限的结合位点，克服硬脂酸障碍，并抑制酪氨酸激酶活性。抑制酪氨酸激酶活性阻碍了细胞增殖导致细胞死亡的下游效应。

剂量和给药

Poziotinib以8mg片剂和2mg片剂的形式提供。试验参与者在每天大约相同的时间口服药物，与食物和一杯水一起服用。

在ZENITH20 2期临床试验的第2组，研究人员研究了帕齐替尼以16mg口服，每日一次，28天周期.1研究者在存在毒性的情况下以2mg增量减少剂量。在研究中允许剂量中断长达28天。

研究方案有以下剂量调整建议：

对于 ≥ 3 级腹泻、口腔炎、疲劳、恶心和呕吐，尽管管理得当，但仍为 3 级腹泻、口腔炎、恶心和呕吐：

• 停止治疗，直到不良反应等级≤1，然后继续以相同剂量治疗或将帕齐替尼剂量减少2mg /剂量。

对于 2 级腹泻、恶心和呕吐≥ 48 小时≥，尽管进行了充分的治疗：

• 停止治疗，直到不良反应等级≤1，然后继续以相同剂量治疗或将帕齐替尼剂量减少2mg /剂量。

对于≥3级左心室脑衰竭功能障碍：

• 停止治疗

错过的剂量： 如果患者错过了一个剂量，则该剂量在任何时候施用，但至少在下一个预定剂量前8小时施用。

不良事件

在2期ZENITH20-2临床试验中，88名患者（97.8%）报告了治疗相关的AE（TRAEs），其中71名患者的3级和4名患者的4级TREE。1患者出现皮疹（91.1%）、腹泻（82.2%）和口腔炎（68.9%）的典型EGFR TKI反应。

达到或超过3级的AE的发病率为皮疹（48.9%），腹泻（25.6%）和口腔炎（24.4%）。患者在 8、6 和 7 d 出现治疗相关的皮疹、腹泻和口腔炎，3 级事件分别在 52.5、13 和 10 d 发生。

4例患者有4级TRAEs（口腔炎，呼吸困难，低镁血症，低钙血症和胰腺炎复发），1例患者有5级TRAEs（肺炎）。研究研究人员还观察到低钠血症，肌酐增加，丙氨酸氨基转移酶增加和天冬氨酸氨基转移酶的实验室异常。

在90名受试者中，14.4%的患者发生严重的TRAEs，其中12名患者（13.3%）由于TRAEs而永久停止治疗。

症状管理

在ZENITH20-2中，76.8%的患者需要减少剂量，最终剂量为14mg（22.2%），12mg（30%），10mg（22.2%）或8mg（2.2mg）。根据研究方案，患者接受洛哌丁胺治疗腹泻。

试验参与者接受了减少或预防口腔炎的预防性方法的教育，包括避免辛辣或刺激性食物，以及使用盐水，制霉菌素溶液或魔术漱口水。对于皮疹管理，患者在治疗开始前接受有关可能皮肤事件的教育。研究方案建议早期使用类固醇治疗靶向毒性，口服/静脉抗生素治疗 3 级和 4 级皮肤毒性。

药物相互作用

Poziotinib是细胞色素450（CYP）3A4和2D6酶的底物。如果患者正在服用具有强CYP3A4或CYP2D6诱导剂或底物活性的药物，研究人员试图替代替代药物，如果无法切换，则密切监测患者的AE。

Poziotinib是一种中度CY2C8和CYP2D6抑制剂。应密切随访使用这些酶的敏感底物药物的患者，了解药物反应的可能变化。

研究方案还建议患者在治疗期间避免葡萄柚汁和圣约翰草。同时使用华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂需要定期监测INR并事先获得申办者的医疗监护仪的批准。

警告和注意事项

不建议在怀孕期间使用波齐替尼。研究方案要求所有在治疗期间怀孕的患者退出研究。