复发性急性髓系白血病的精准药物有哪些？

    进行性或复发性急性髓系白血病 （AML） 患者尽管初始治疗失败，但仍可治愈。初始治疗失败的患者可分为两大类。在两个或多个疗程的缓解诱导化疗后未能实现癌症初始完全消失或缓解的患者被称为“诱导失败”。对初始治疗完全缓解然后经历癌症复发的患者被称为复发性白血病。白血病可能在初次缓解后数月至数年复发;然而，大多数复发发生在初始治疗后 2 年内。   那么复发性急性髓系白血病的精准药物有哪些？

       精准癌症药物

       医生现在使用基因组和生物标志物测试来识别针对白血病细胞特定部分的精准癌症药物。精准癌症药物用于治疗可能无法耐受化疗的老年人，并与化疗结合使用以改善结果。患有AML的个体应该对血液或骨髓中的细胞进行测试，以查看白血病细胞是否具有以下任何可以用精准癌症药物治疗的突变。

       FLT3抑制剂

       在~1/3的AML患者中，白血病细胞具有FLT3基因突变。该基因帮助细胞制造一种蛋白质（也称为FLT3），帮助白血病细胞生长。AML中FLT3的突变与预后不良有关，FDA已优先考虑批准FLT3 + AML患者的新疗法。FLT3/ITD突变与复发风险高有关，同种异体移植似乎大大降低了复发风险。

       Rydapt（midostaruin）是一种靶向疗法，通过阻断白血病细胞上的FLT3和其他几种蛋白质起作用。Midostaruin可以单独使用或与某些其他化疗药物联合使用，以治疗白血病细胞具有FLT3基因突变的新诊断成人。

       索斯帕塔（吉替替尼）美国食品和药物管理局批准 Xospata 用于治疗具有 FLT3 突变的复发性或难治性 AML 成年患者。Xospata已证明对FLT3内部串联重复（ITD）和FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD）具有抑制活性，这两种常见的FLT3突变类型见于约三分之一的AML患者。FDA对Xospata的批准是基于ADMIRAL临床试验的中期分析，其中包括138名患有复发或难治性AML和FLT3 ITD，D835或I836突变的成年患者。所有个体每天接受口服Xospata治疗，直到出现不可接受的毒性或缺乏临床益处。Xospata使完全缓解率翻了一番;中位随访4.6个月后，29名患者完全缓解，大量患者不再需要血液或血小板输注支持。

       IDH抑制剂

       称为IDH抑制剂的靶向药物可以阻断这些IDH蛋白，并且似乎通过帮助白血病细胞成熟（分化）成更正常的细胞而起作用。因此，它们有时被称为分化剂。以下这些药物可用于治疗具有 IDH1 或 IDH2 突变的 AML。

       Tibsovo（ivosidenib）是一种IDH1抑制剂。它可用于治疗具有IDH1突变的AML。

       Tibsovo联合阿扎胞苷化疗用于既往未经治疗的AML成人，可延缓白血病进展并提高生存率。10Idhifa（enasidenib）是一种IDH2抑制剂。它可用于治疗后复发或不再对其他治疗有反应的 IDH2 突变的 AML。这些药物口服，每天一次，常见的副作用可能包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、关节疼痛、呼吸急促、胆红素（胆汁中发现的一种物质）水平升高和食欲不振。这些药物的一个重要可能的副作用被称为分化综合征。当白血病细胞将某些化学物质释放到血液中时，就会发生这种情况。它最常发生在第一个治疗周期。症状可能包括发烧、肺部和心脏周围积液引起的呼吸问题、低血压、肝或肾损伤以及身体其他部位的严重液体积聚。通常可以通过停药一段时间并给予地塞米松等类固醇来治疗。

       Mylotarg（吉妥珠单抗奥唑胺）

       这种靶向治疗由与化疗药物连接的单克隆抗体（一种人造免疫蛋白）组成。该抗体附着在一种称为CD33的蛋白质上，这种蛋白质存在于大多数AML细胞上。抗体就像一个归巢信号，将化疗药物带到白血病细胞，在那里它进入细胞并在它们试图分裂成新细胞时杀死它们。这种药物可以与化疗一起用于具有CD33蛋白的AML患者。它以静脉输注的形式给药（IV）。最常见的副作用是发烧、恶心和呕吐、血细胞水平低（感染、出血和疲劳的风险增加）、口腔肿胀和溃疡、便秘、皮疹和头痛。

       不太常见但更严重的副作用可能包括严重的肝损伤，包括静脉闭塞性疾病（肝脏静脉阻塞）和输注期间的反应（类似于过敏反应）。个人在每次输注前都会服用药物，以帮助预防这种情况。

       Venclexta（维奈托克）

       BCL-2（B细胞淋巴瘤2）蛋白是一种蛋白质，存在于影响血细胞的某些类型的癌症中。这种蛋白质抑制癌细胞的死亡，使癌细胞生长和扩散。Venclexta是一种抑制BCL-2蛋白保护癌细胞存活的药物，从而导致癌细胞的生长减少和/或死亡。Venclexta与阿扎胞苷或地西他滨的组合在老年患者中产生了91%的总缓解率，这导致了FDA的批准。

       Daurismo （glasdegib）

       Daurismo是一种“刺猬途径抑制剂”。刺猬信号通路在胚胎发生中起着至关重要的作用，胚胎发生是人类胚胎发育的过程。在成人中，刺猬通路的异常激活似乎有助于癌症干细胞的发育和持久性。Daurismo破坏该途径会阻止这些癌症干细胞的发育和存活。对Daurismo联合标准低剂量阿糖胞苷（LDAC）化疗进行了评估，并证明与单独使用LDAC相比，在不耐受强化化疗的成年AML患者中提高了总生存期。接受Daurismo加LDAC治疗的患者的平均总生存期翻了一番，达到8.3个月，而仅接受LDAC治疗的患者平均总生存期为4.3个月。这些针对导致AML发展的特定异常的新型精准癌症药物的最近开发显着扩大了治疗选择，特别是对于老年人。