FGFR靶向抑制剂用于FGFR融合携带癌症治疗效果如何？

产生框内致癌基因融合的染色体易位是癌症靶向治疗成功的显著例子。尽管FGFR融合相对罕见，但它们已成为新的药物靶点。目前癌症治疗的临床试验中有27种FGFR靶向抑制剂。这些试验包括胆管癌、尿路上皮癌、神经胶质瘤、乳腺癌症、癌症或淋巴瘤患者亚群中的FGFR融合依赖性癌症。那么它们分别效果如何？

第一代FGFR抑制剂

第一代FGFR抑制剂（例如，derazatinib、ponatinib、lucitanib、dovitinib、乐伐替尼和nintedanib）是针对多种酪氨酸激酶（例如，PDGFRs、VEGFR、KIT和RET）的非选择性抑制剂，因为RTK家族中细胞内激酶结构域的ATP结合位点高度相似。使用第一代抑制剂治疗FGFR融合的癌症患者的临床试验很少。

Derazatinib（ARQ 087）是一种针对FGFR2的5,6二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺衍生物抑制剂（1.8 nM）、FGFR1（4.5 nM）和FGFR3（4.5 nM）激酶。FGFR2-ARQ069复合物的晶体结构表明，氨基嘧啶支架有助于铰链相互作用，化合物的疏水部分通过非极性相互作用稳定G-环构象。在FGFR2转染的Ba/F3细胞系中，

derazatinib对FGFR2融合表现出强大的抑制作用，包括FGFR2-CCDC6、FGFR2-BICC1、TEL-FGFR2、FGFR3-BAIAP2L1和FGFR2-AAF3，GI50值在39.9之间 nM和1121 nM。Derazatinib在FGFR2融合驱动的肿瘤异种移植物模型中也显示出强烈的肿瘤抑制作用。

在I/II期研究（NCT01752920）中，derazatinib在全身化疗后出现携带FGFR2基因融合的iCCA进展的受试者中表现出有希望的抗肿瘤活性。总有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）和估计的中位无进展生存期（PFS）分别为20.7%、82.8%和5.7 月。以下一项更大规模的德拉赞替尼在iCCA中的关键试验正在招募中（NCT03230318）。

第二代FGFR抑制剂

多激酶FGFR抑制剂由于特异性和效力低，可导致一系列不良反应，如心血管和肝脏毒性、蛋白尿和高血压。因此，第二代FGFR选择性抑制剂（例如，埃达非替尼、培米替尼、恩福替尼、Debio1347、罗加拉替尼和AZD4547）正在出现，以降低不良反应的风险并改善临床结果。美国食品药品监督管理局已批准两种选择性FGFR TKI（埃达非替尼和培米替尼）用于治疗FGFR驱动的癌症。

埃达非替尼是一种具有喹喔啉核心的泛FGFR抑制剂，已被美国食品药品监督管理局加速批准用于FGFR2/3突变或FGFR2/3融合的膀胱肿瘤一线治疗和转移性或不可切除尿路上皮癌的二线治疗。在II期研究（NCT02365597）中，招募了99名携带FGFR3点突变或FGFR2/3融合的晚期膀胱癌患者接受埃达非替尼治疗，ORR为40%，3%的患者获得完全缓解，患者的中位PFS持续时间为5.5 月，中位总生存期为13.8 月。在25例FGFR融合患者的亚组中，ORR为16%。特别是，36%（4/11）的FGFR3-TACC3融合患者对埃达非替尼治疗有反应。

Pemiginib是一种对FGFR1-3具有高度选择性抑制作用的四氮杂三环十三碳四烯衍生物。在美国食品药品监督管理局加速批准培米替尼治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者后，FGFR2结合被认为是临床实践中治疗胆管癌的一个有前途的靶点。在一项II期研究（NCT02924376）中，对107名携带嵌合FGFR2蛋白的胆管癌患者进行了培伐替尼的疗效评估。ORR为35.5%（38/107），完全缓解率为2.8%（3/107）。值得注意的是，在有其他类型FGFR改变或没有FGFR改变的患者中没有观察到完全或部分反应。这些令人鼓舞的数据证明了培咪嗪尼对FGFR2融合或重排的胆管癌患者的潜在益处。一项III期FIGHT-302研究（NCT03656536）正在进行中，以比较作为FGFR2改变的不可切除或转移性胆管癌的一线治疗方法的培伐替尼与化疗的疗效。

Infigratinib（BGJ398）是一种选择性靶向FGFR1-3的二氨基嘧啶衍生物。在一项恩福替尼治疗具有嵌合FGFR2融合或其他FGFR改变的晚期难治性或转移性胆管癌的II期研究（NCT02150967）中，所有反应性肿瘤都携带FGFR2结合。FGFR2融合患者的ORR和疾病控制率（DCR）分别为18.8%（9/48）和83.3%（40/48）。在75%（36/48）的FGFR2融合阳性患者中观察到靶病变大小减小。目前，英格拉替尼正在进行III期研究（NCT03773302），作为携带FGFR2基因易位的胆管癌患者的一线治疗，并在进行I期研究（NC T04424966），用于携带FGFR3–TACC3融合的高级胶质瘤患者[77]。另一项评估AZD4547（FGFR1-3抑制剂）对FGFR3-TACC3融合神经胶质瘤患者疗效的临床试验（NCT02824133）正在招募中[78]。一项使用另一种ATP竞争性FGFR1-3抑制剂Debio 1347（CH5183284）的I期剂量递增试验（NCT03834220）也报告了在几种肿瘤类型中具有抗肿瘤活性的初步证据，包括iCCA。

第三代FGFR抑制剂

尽管第二代FGFR抑制剂在FGFR融合患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，但由于FGFR激酶结构域中出现二次突变，出现了获得性耐药性。具体而言，临床观察到的突变，包括N550K、V565F、L618V和K660M，对恩福替尼治疗具有耐药性，而N550K和L618V以及K660M突变赋予了对Debio 1347的主要耐药性。

不可逆激酶抑制剂（如奥西替尼、伊布替尼和奈拉替尼）已被证明在多种癌症中可行，并被FDA批准用于治疗EGFR驱动的NSCLC、淋巴瘤和HER2阳性的癌症。富替巴替尼是一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物，被设计为与FGFR激酶P环内的高度保守的半胱氨酸残基（FGFR1c中的Cys488）共价结合，从而延长药效持续时间（。富替巴替尼治疗晚期难治性肿瘤的I期试验（NCT02052778）的初步结果确定，携带嵌合FGFR2蛋白的ICC患者的ORR为25%（7/28），DCR为78.6%，包括之前接受过第二代FGFR抑制剂治疗的选定患者。

最近，报道了富替巴替尼治疗因氟格拉替尼或Debio 1347治疗后FGFR2易位和疾病进展的iCCA患者的结果。富替巴替尼有效地克服了多个继发性FGFR2耐药性突变，并在因福替尼或Debio 1347耐药性iCCA患者中显示出临床益处。这些数据支持用抗FGFR分子进行战略性测序治疗可以使FGFR2融合的iCCA患者受益。目前，富蒂巴替尼正在进行一项多国随机III期临床研究（NCT04093362），以评估富蒂巴替尼作为一线治疗FGFR2基因重排的晚期或复发性不可切除iCCA患者的有效性和安全性。

总结

根据临床试验的结果，具有FGFR基因改变的肿瘤将对FGFR抑制剂治疗产生反应。在这方面，FGFR融合驱动肿瘤的靶向治疗为这些癌症类型提供了有效的治疗策略。FGFR靶向治疗血液系统恶性肿瘤、iCCA、肺癌癌症、尿路上皮癌和胶质母细胞瘤的融合阳性患者亚群的益处已在临床试验中得到广泛证明。目前，大多数与FGFR融合相关的临床研究都集中在FGFR2上，而对FGFR1和FGFR3基因融合的临床研究相对较少。今年4月，美国食品药品监督管理局批准了一项突破性的治疗指定，用于治疗携带FGFR2基因重排或融合的iCCA患者。然而，仍存在一些挑战，如患者选择、FGFR融合的分子基础研究、FGFR抑制剂的获得性耐药性以及不良事件的管理。

FGFR融合是相对罕见的基因改变。为了提高FGFR抑制剂治疗的临床效益，需要更精细的患者选择策略。尽管许多方法可以有效检测单核苷酸变异和拷贝数，但由于融合的复杂性，很少有方法能够准确检测FGFR基因融合。开发用于检测FGFR基因改变的诊断测试，如全基因组测序（WGS）和免疫组织化学（IHC）染色，有可能专门针对罕见融合患者进行临床试验

尽管FGFR抑制剂在临床试验中取得了有希望的结果，但获得性耐药性限制了对抗FGFR药物的反应持续时间。特别是，看门人突变（例如，FGFR2中的V564F）是在培莫替尼和恩福替尼治疗后获得性耐药性的常见机制。尽管不可逆抑制剂如富替巴替尼可以克服这些耐药突变，但半胱氨酸突变仍可能发生在临床试验中。或者，开发FGFR激酶变构抑制剂或特异性融合伴侣抑制剂可以避免激酶结构域内的获得性突变。目前，几种TACC3靶向抑制剂（如KHS101、BO-264）已被认为是新的抗癌候选药物。此外，开发靶向PROTAC的FGFR可以直接降解FGFR和融合伴侣，从而避免抑制剂诱导的获得性突变。无论如何，FGFR融合的重要作用应该作为临床研究中FGFR-TKI分子的药物设计和开发的关键考虑因素。

破坏FGF/FGFR信号生理功能的抑制剂会导致独特的靶向副作用。值得注意的是，这些抑制剂阻断FGF23-FGFR1-αKlotho内分泌信号传导，导致磷酸盐稳态障碍，如高磷血症，大多数患者在药物治疗后都会出现这种情况。临床试验中采取了与磷酸盐结合剂联合给药或间歇给药等策略，以控制血清磷酸盐升高并避免内分泌系统失调。其他常见的FGFR抑制相关毒性事件包括乏力、脱发、低钠血症、皮肤和眼睛干燥以及指甲毒性。因此，应加大力度不断完善和加强FGFR抑制相关不良反应的临床管理。

总之，对FGFR融合的重要作用的认识显著促进了FGFR抑制剂的开发。对FGFR融合蛋白的全面深入了解必将有助于FGFR靶向药物的发现，并使携带FGFR融合的癌症患者受益。