FGFR2改变对接受肝内胆管癌全身治疗的患者总生存期和无进展生存期的影响

肝内胆管癌（iCCA）可由许多不同基因的变化引起。iCCA的一种变化是成纤维细胞生长因子受体2基因（FGFR2）融合。在融合中，FGFR2基因已经与另一个基因融合。我们的研究对患有iCCA的人进行了检查，以比较患有FGFR2变化的人和没有FGFR2的人在诊断后的总生存率。我们还测量了无进展生存率，即从他们第一次接受化疗到癌症恶化的时间。

所有参与者都接受了iCCA，他们的第一次或第二次治疗是化疗。15名参与者有FGFR2融合，115名参与者没有FGFR2变化。我们发现，有FGFR2融合的参与者比没有融合的参与者（中位22个月）活得更长（中位31个月）。在第一次治疗期间，有和没有FGFR2融合的参与者的中位无进展生存率相似。

第二次化疗后，FGFR2融合的参与者的中位无进展生存期比未融合的参与者长约2个月。结果会因个人而异，并取决于其他因素。然而，带有FGFR2融合的iCCA患者在第二次治疗中可能会停留更长的时间，而癌症不会恶化。有了化疗，他们也可能比没有FGFR2融合的人活得更长。

胆管癌（CCA）涉及肝内、肝门周围或远端胆管树，是第二常见的肝脏恶性肿瘤。CCA的症状通常是非特异性的，包括腹痛、不适、盗汗、恶病质、疲劳和黄疸。大多数CCA患者在疾病晚期被诊断出来，没有资格进行潜在的治疗性手术；对于接受手术的患者，复发率为49-64%。

晚期/转移性癌症（包括CCA）的一线标准护理疗法是吉西他滨加顺铂（GemCis），据报道中位总生存期（OS）为11.2-11.7个月，无进展生存期（PFS）为5.8-8.0个月。对于在一线治疗中取得进展的未经分子选择的患者，没有既定的系统治疗；目前的二线化疗方案与有限的生存结果有关（OS 6.2–11.0个月；PFS 3.2–4.0个月）。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-2融合或重排可能是致癌驱动因素，几乎只发生在肝内CCA（iCCA）患者中。在CCA患者中，年轻患者和女性更容易发生FGFR改变（主要是FGFR2融合或重排）。在FIGHT-202 II期研究（NCT02924376）的数据支持下，pemiginib是一种选择性、强效的口服FGFR 1-3抑制剂，在加拿大、欧洲、日本和美国率先获得批准，用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性CCA患者，该患者携带FGFR2融合或其他重排。

选择性、强效的口服FGFR1-4抑制剂英格拉替尼也被批准用于先前治疗的、不可切除的局部晚期或转移性CCA，具有FGFR2融合或其他重排；选择性不可逆FGFR1-4抑制剂富替巴替尼被美国食品和药物管理局授予优先审查权，用于治疗伴有FGFR2重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。

FGFR2状态是否影响全身化疗反应的问题还有待解决。一项对377名癌症胆道患者（72%的iCCA患者）进行的回顾性研究提供了支持这一点的证据，这些患者主要接受一种或多种标准化疗（91%），这表明有（n=95）FGFR改变的患者的OS明显长于无（n=282）FGFR变化的患者（37个月vs 20个月；p<0.001）。

在同一项研究中，接受一线化疗的患者的PFS在有FGFR改变和没有FGFR改变的患者之间没有显著差异（33个月vs 25个月；p=0.074）。来自FIGHT-202 II期研究的最新事后数据分析评估了在入组前携带FGFR2融合或重排的CCA患者对系统治疗的反应。在先前的一线系统治疗和二线系统治疗中，中位PFS分别为5.6和4.4个月。值得注意的是，FIGHT-202入组前接受的一线系统性治疗或二线系统性治疗的中位PFS均短于FIGHT-2022期间接受的二线培伐替尼的观察中位PFS（7.0个月）。