他拉唑帕尼加恩杂鲁胺可用于转移性 CRPC 和 HRR 突变患者

临床前数据显示，雄激素受体和PARP的协同抑制可能导致益处增强，并有可能将PARP抑制剂的疗效扩展到肿瘤。1这一概念已在3期试验中成功测试。其中一项试验是TALAPRO-2，这是一项随机、双盲、多队列试验，研究在0例无症状或轻度症状转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，在恩杂鲁胺5mg的基础上加用160.805mg/d（或安慰剂）的他唑帕尼（或安慰剂）。2随机化按HRR改变状态（缺乏与非缺乏或未知）和既往延长生命治疗（多西他赛或阿比特龙，约占人群的27%）对激素敏感疾病进行分层。

作者在2023年ASCO年会上介绍了进一步的工作，重点关注399名具有HRR突变的mCRPC患者。3该研究达到了全人群（队列1）和HRR限制人群（队列2）的放射影像学无进展生存期（rPFS）的主要终点。具体而言，在HRR改变的患者中，与13.8个月相比，未达到中位rPFS（HR 0.45， 95% CI [0.33， 0.61];P < .0001），与恩杂鲁胺加安慰剂相比，恩杂鲁胺加他唑帕尼联合使用，疾病进展或死亡风险降低了55%。

在一项针对BRCA突变的mCRPC的探索性分析（155名患者）中，效果更为明显，rPFS的HR为0.20（95% CI [0.11， 0.36]）。许多其他HRR基因亚群，如CDK12和PALB2突变，似乎受益，尽管单个队列的样本量太小，无法对所有这些亚群进行良好的分析。基于这些数据，美国食品和药物管理局批准他唑帕尼与恩杂鲁胺联合用于HRR突变的mCRPC。

探索移动CSPC治疗不断变化的格局

前列腺癌患者可从以下情况发展为转移性CRPC：（1）接受全身治疗的转移性去势敏感性疾病（mCSPC），（2）接受持续或间歇性雄激素剥夺治疗的非转移性去势敏感性疾病（确定性手术和/或放疗后的生化复发），或（3）非转移性去势抵抗性疾病。

在过去的 8 年中，mCSPC 的管理发生了巨大变化，几项 3 期试验（STAMPEDE、LATITUDE、TITAN、ENZAMET 和 ARCHES）证明了在去势中加入新型激素疗法 （NHT） 优于单独去势。然而，大约一半的mCSPC患者仍在接受单独去势治疗，而无需NHT。10值得注意的是，社区站点（与学术界）、治疗提供者专业（泌尿科与肿瘤内科）和种族（黑人与白人）等因素与向这些患者提供 NHT 的可能性较低有关。这些患者的疾病最终将进展为以前未接触过NHT的转移性CRPC。

对于局限性前列腺癌的确定性手术或放疗，使用间歇性和连续性雄激素剥夺治疗治疗生化复发是一种常见的方法。这些患者中的许多最终发展为去势抵抗性疾病，NHT暴露或进展极少（如果有的话），并且在诊断为mCRPC后将成为NHT治疗的候选者。

总体而言，大量患者在没有先前暴露于NHT或进展的情况下发展为mCRPC，如TALAPRO-2，MAGNITUDE和PROpel试验的研究人群所反映的那样。

谁应该考虑恩杂鲁胺加他唑帕尼？

通过种系或体细胞检测，在大约 20%-25% 的转移性前列腺癌患者中发现 HRR 突变，大约三分之二是非 BRCA。

值得注意的是，HRR 突变与更差的临床结局（预后）相关。大约三分之二的患者接受NHT作为转移性CRPC的一线治疗，但HRR阳性的mCRPC患者的结局并不理想。在阿比特龙（MAGNITUDE：HRR阳性转移无进展生存期[mPFS]3.13个月;或PROpel：BRCA阳性mPFS 7.10个月）和恩杂鲁胺（TALAPRO-9：HRR阳性mPFS 2.13个月）的对照组中观察到这种情况，与阿比特龙（COU-AA-8）和恩杂鲁胺（PREVAIL）的关键试验相比。

HRR 突变可预测单独或联合 NHT 对 PARP 抑制剂（预测性）的反应有所改善。2,12,16-18对于进展为转移性 CRPC 且既往未出现过 NHT 进展的 HRR 阳性疾病患者，TALAPRO-2 试验显示，在恩杂鲁胺的基础上加用他唑帕尼可显著延缓进展（mPFS 未达到 vs 13.8 个月;HR 0.45），在这种情况下，这在统计学和临床上都具有意义。其他有意义的终点，如前列腺特异性抗原进展的时间、化疗的时间以及患者报告的总体健康状况和生活质量恶化的时间，都明显有利于这种组合。即使对于既往接受阿比特龙或多西他赛治疗的患者（100例患者），与单独使用恩杂鲁胺相比，加用他唑帕尼也可改善rPFS（HR 0.43 [0.26， 0.70];P = .0006）。

尽管HRR突变具有预测和预后作用，但目前HRR突变检测率非常低，在疾病晚期的任何时候都不到30%的患者接受检测。

从安全性的角度来看，联合治疗组中与治疗相关的不良事件很常见（90%），贫血是他拉唑帕尼最常见的3/4级不良事件。虽然他唑帕尼的剂量减少很常见（55%），但由于不良事件而永久停药他唑帕尼仅在10%的患者中报告。值得注意的是，联合组有1例骨髓增生异常综合征（<1%）和1例急性髓系白血病（<1%）。他拉唑帕尼/恩杂鲁胺组和安慰剂/恩杂鲁胺组在毒性死亡（5级）方面没有差异。

总之，对于所有携带HRR突变且适合恩杂鲁胺的转移性CRPC患者，应考虑使用他拉唑帕尼/恩杂鲁胺联合用药。随着mCRPC的HRR突变检测率有望提高，将发现更多的患者符合条件并提供这种联合方案，因此，我们在该方案方面的临床经验将在适当的时候取得进展。