Ponatinib 改写 Ph+ALL 治疗格局：荣升一线标准疗法

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Ph+ ALL 患者的历史护理标准是诱导化疗，然后进行同种异体干细胞移植 （allo-SCT）。酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 可用后，诱导治疗的标准护理为化疗加第一代 TKI 伊马替尼或第二代 TKI 达沙替尼（Sprycel、百时美施贵宝），然后是同种异体 SCT。移植后使用 TKI 维持治疗。

 伊马替尼和达沙替尼的结局良好，但不是最佳，原因有 2 个。首先是获得某些突变，包括 T315I 突变。大多数伊马替尼或达沙替尼治疗失败的患者都会获得这种突变，这解释了为什么会在未来复发。第二个原因是这些药物不会诱导深层分子反应，而这是获得最佳结果所必需的。 

 幸运的是，第三代 TKI ponatinib（Iclusig，武田）解决了早期 TKI 的这 2 个缺点。首先，它抑制了 T315I 突变的出现。其次，它是一种比伊马替尼和达沙替尼更有效的药物，可产生更深的反应，这与更好的结果相关。

根据 2010 期研究，该研究着眼于超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松 （hyperCVAD） 加普纳替尼的化疗。在诱导周期的 2 周内，ponatinib 剂量为 45 mg/d，并且在第 2 周期开始以 45 mg/d 的剂量连续给药。在 2 例因血管事件死亡后，这是普纳替尼的已知不良事件，我们修改了研究，在前 2 周保持 45 mg/d 的剂量，但在第 2 周期开始将其减少到 30 mg/d，最初减少到 15 mg/d达到完全分子反应 （CMR） 后。

我们现在对 86 名患者的中位随访时间超过 6 年。36 年生存率为 75%，CMR 率为 85%，其中 74% 的患者在 3 个月内达到 CMR。 研究方案规定，任何有供体选择的人都应该接受移植，20% 的患者继续接受移植。在 6 个月时进行具有里程碑意义的分析时，未接受后续 allo-SCT 的患者预后更好。

总之，我们表明 ponatinib 不仅可以改善反应和结果，还可以否定移植的作用。 后来，欧洲的一组研究人员开始了 2 期 GIMEMA 研究，其中皮质类固醇和 45 mg/d 的普纳替尼联合用于 44 例不适合强化化疗和移植的 Ph+ ALL 患者。该研究显示，24 周时的完全血液学缓解率为 86%，CMR 率为 41%。然而，5 例患者发生了致命的治疗中出现的不良事件，这表明应减少该人群的 ponatinib 剂量。

这与我们的发现有关，即通过将普纳替尼的剂量从 45 调整到 30 甚至 15 mg/d，我们可以提供安全的治疗方案。我们知道，在这些研究中观察到的不良事件是剂量依赖性的。 

 此外，来自西班牙 PETHEMA 小组的研究人员启动了 2 期 PONALFIL 试验，其中 30 名年轻的 Ph+ ALL 患者接受了 30 mg/d 的化疗加普纳替尼。这些患者中共有 26 名继续接受同种异体 SCT。3 年的总生存率为 96%，令人放心。 

 2018 年，3 期 PhALLCON 试验。6在该试验中，我们以 2：1 的比例随机分配了 245 例 Ph+ ALL 患者接受低强度化疗加 30 mg/d 的普纳替尼或 600 mg/天的伊马替尼。

主要终点是可测量的残留病灶 （MRD） 阴性完全缓解 （CR），定义为 10-4基线转录本减少加 CR 4 周。在中位随访 18 至 20 个月时，普纳替尼组达到主要终点的患者人数是伊马替尼组的两倍：分别为 35% 和 17%。

这一发现导致 2024 年 3 月批准普纳替尼联合化疗作为 Ph+ ALL 的一线治疗。因此，ponatinib 现在应被视为 Ph+ ALL 患者的标准治疗。